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學習重點 區分初級止血與次級止血：A型血友病是第VIII因子（FVIII）缺乏，屬凝血因子（次級止血）缺陷；vWD是von Willebrand因子（VWF）缺乏或功能異常，同時影響血小板黏附（初級止血）與FVIII的穩定性。 用PT、aPTT、出血時間（BT）／PFA-100初步分流：A型血友病為PT正常、aPTT延長、BT及PFA-100正常；vWD為PT正常、BT及PFA-100延長，aPTT常延長。「BT是否延長」是兩者最關鍵的差異。 先天性與後天A型血友病的鑑別：後天型為FVIII自體抗體所致，混合試驗無法矯正、Bethesda assay測得抑制物，且無家族史。 帶因者篩檢：以FVIII活性與VWF抗原量的比值（FVIII:C／VWF:Ag）最適合進一步評估。 盛行率：vWD是最常見的遺傳性出血（凝血因子）疾病；血友病中A型多於B型。 核心觀念 一、病因、遺傳與臨床表現 項目先天性A型血友病vWD後天A型血友病 病因F8基因異常，FVIII缺乏或功能不良VWF量不足或功能異常產生對抗FVIII的自體抗體（抑制物） 遺傳X染色體隱性（性聯）遺傳，患者幾乎都是男性，女性多為帶因者體染色體遺傳，多數為顯性；第3型與2N型為隱性；男女皆可罹病非遺傳性，男女皆可發生 好發族群自幼發病，重度者嬰幼兒期即出血任何年齡，常因月經過多或拔牙出血才發現老年人、產後婦女，或合併自體免疫疾病、惡性腫瘤 典型出血深部出血：關節腔出血（最具特徵）、肌肉血腫、術後或外傷後延遲性出血皮膚黏膜出血：鼻出血、牙齦出血、易瘀青、經血過多；第3型可有類似血友病的深部出血突發大範圍皮下瘀斑、軟組織及肌肉血腫、黏膜出血；關節出血較少見 家族史常有母系男性親屬出血史常有家族史無，過去無出血病史 VWF有兩大功能：一是介導血小板經GPIb黏附到受損血管內皮下的膠原蛋白；二是在血漿中攜帶並保護FVIII，避免其被快速分解。因此vWD除血小板黏附缺陷（BT、PFA-100延長）外，FVIII也常隨VWF下降，造成aPTT延長。反之，A型血友病只缺FVIII，VWF抗原與活性皆正常，不論輕、中、重度都不會有VWF顯著低下。 二、實驗室檢驗的鑑別 檢驗先天性A型血友病vWD後天A型血友病 血小板數目正常正常（2B型可偏低）正常 PT正常正常正常 aPTT延長常延長（輕度第1型可正常）延長 Thrombin time正常正常正常 出血時間／PFA-100 closure time正常延長正常 FVIII活性降低正常或降低顯著降低 VWF:Ag、VWF活性（Ristocetin cofactor）正常降低或功能異常正常 Ristocetin誘導血小板凝集（RIPA）正常多數降低（2B型反而增強）正常 aPTT混合試驗可被正常血漿矯正可被正常血漿矯正無法完全矯正，37°C溫育後更明顯 FVIII抑制物（Bethesda assay）陰性（少數重度患者在接受因子補充治療後產生同種抗體）陰性陽性 FVIII屬內源性途徑，因此A型血友病典型結果為BT正常、aPTT延長、PT正常；重度A型血友病最典型的檢驗異常就是aPTT延長，PFA-100與RIPA皆正常。描述「VWF:Ag 1%～5%」或「RIPA異常」都是vWD的特徵，不是血友病。 輕型A型血友病（FVIII活性＞5%～40%）：aPTT仍延長（延長程度較輕）、PT正常、thrombin time正常、BT正常。因血小板功能正常，「BT延長」不會出現在任何嚴重度的A型血友病。 三、嚴重程度分級與老化血清試驗 依FVIII活性分級：重度＜1%、中度1%～5%、輕型＞5%～40%。重度常有自發性關節及肌肉出血；中度偶有自發性關節出血，多於輕微外傷後出血；輕型多在手術、拔牙或外傷後才出血。 傳統以替代試劑鑑別缺乏何種因子： 老化血清（aged serum）：含IX、X、XI、XII因子，但FVIII、FV（及纖維蛋白原、凝血酶原）已被消耗或失活。 吸附血漿（adsorbed plasma，硫酸鋇吸附）：含FVIII、FV、XI、XII，但II、VII、IX、X這些維生素K依賴因子已被吸附移除。 A型血友病血漿加入老化血清後aPTT仍然異常，加入吸附血漿則可矯正；B型血友病（缺FIX）正好相反，可被老化血清矯正，不能被吸附血漿矯正。 四、後天A型血友病與其他抑制物的鑑別 若老年人或產後婦女突發出血、無家族史，檢驗呈PT正常、aPTT明顯延長且混合試驗不矯正、FVIII活性極低、Bethesda assay測得高效價抑制物，而Ristocetin cofactor正常，即為後天A型血友病。 與vWD區分：後天A型血友病的VWF活性、Ristocetin cofactor正常，BT正常。 與lupus anticoagulant（LA）區分：LA同樣可使aPTT延長且混合試驗不矯正，但dRVVT延長、FVIII抑制物陰性，臨床以血栓為主而非出血。dRVVT正常則不支持LA。 與後天B型血友病區分：後者是FIX活性降低與FIX抑制物，而非FVIII。 FVIII抑制物具時間與溫度依賴性，因此混合後立即測定可能部分矯正，37°C溫育1～2小時後再測則延長更明顯，這是與LA（通常立即抑制）不同之處。 五、A型血友病帶因者的辨識 女性帶因者只有一條X染色體帶有異常F8基因，由於X染色體隨機去活化（lyonization），FVIII活性差異很大，許多人落在正常範圍內，單測FVIII活性易漏判。又因FVIII在血漿中由VWF攜帶，其濃度受VWF量影響，因此計算FVIII:C／VWF:Ag比值可校正個體差異：正常人比值約為1，帶因者比值降低，是最適合進一步診斷帶因者的方法，必要時以F8基因分析確認。血小板凝集試驗、VWF multimer分析用於vWD分型，不適用於帶因者篩檢。 帶因者多數無症狀或僅有輕微出血傾向，有家族史，測不到FVIII抑制物；後天A型血友病則無家族史、突然發病、抑制物陽性，兩者可藉此區分。 六、aPTT延長合併BT延長時的檢驗選擇 PT正常、aPTT延長且BT延長，首先應懷疑vWD（FVIII隨VWF下降而影響aPTT，血小板黏附不良而影響BT）。有助於鑑別的檢驗包括： FVIII活性：確認aPTT延長是否來自FVIII下降。 VWF抗原、VWF活性（Ristocetin cofactor）、RIPA：診斷vWD並分型。 aPTT混合試驗：區分因子缺乏與抑制物。 vWD患者對ADP、腎上腺素（epinephrine）、膠原、花生四烯酸誘導的血小板凝集皆正常，只有Ristocetin誘導的凝集異常，因此腎上腺素誘發血小板凝集試驗對此鑑別沒有幫助。 七、遺傳性出血疾病的種類與盛行率 疾病缺陷遺傳相對盛行率 vWDVWF體染色體（多為顯性）最常見的遺傳性出血疾病 A型血友病FVIIIX染色體隱性血友病中最常見，約占八成以上 B型血友病（Christmas disease）FIXX染色體隱性較A型少見 維生素K缺乏是後天性因素（營養、吸收不良、抗生素、新生兒、肝病等）造成，不屬遺傳性凝血因子缺乏症。 常考陷阱 「A型血友病PT延長」錯誤：FVIII在內源性途徑，PT正常、aPTT延長。 「A型血友病BT延長」或「Hemophilia A與vWD的BT都正常」錯誤：血友病BT正常，vWD BT延長，這是兩者最核心的差異；「都是遺傳性」「PT都正常」則正確。 「中度A型血友病VWF活性顯著低下」錯誤：任何嚴重度的A型血友病VWF都正常。同題中「性聯遺傳」「偶有關節出血」「與老化血清混合後aPTT仍異常」皆正確。 「重度A型血友病PFA-100延長、RIPA異常或VWF:Ag 1%～5%」錯誤：這些都是vWD的表現，重度A型血友病最典型的是aPTT延長（FVIII＜1%）。 「輕型A型血友病BT延長」錯誤：輕型仍是aPTT延長、PT正常、thrombin time正常、BT正常。 混合試驗不矯正＋FVIII極低＋Bethesda高效價＋Ristocetin cofactor正常＋dRVVT正常：答後天A型血友病，不是vWD，也不是LA。 先天與後天A型血友病比較：後天型非遺傳、男女皆可、多為老年或產後、少見關節出血、無家族史、抑制物陽性；寫成「後天型為性聯遺傳」「後天型以關節出血為主」「後天型混合試驗可矯正」都是錯的。 帶因者篩檢選FVIII:C／VWF:Ag比值：不要選血小板凝集試驗或VWF multimer分析（用於vWD分型）。 aPTT延長＋BT延長時，腎上腺素誘發血小板凝集對鑑別無幫助：vWD僅Ristocetin凝集異常；FVIII活性、VWF活性、混合試驗皆有幫助。 vWD與血友病的遺傳方式：vWD為體染色體遺傳、男女皆可罹病；把vWD寫成性聯遺傳是錯誤的。 「最常見遺傳性凝血因子缺乏症是A型血友病」錯誤：答vWD；維生素K缺乏非遺傳性。 記憶口訣 「血友八缺、關節出血，P正A長B時正；溫氏VWF壞、黏膜出血，B時延長、Risto異常。」 「後天老產、無家族，混合不矯、Bethesda高。」 「帶因看比值：八活除以溫抗原。」 「老血清缺五八，吸附血漿缺維K（二七九十）。」 「遺傳出血誰最多？溫氏第一，血友A第二。」