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學習重點 辨認水解、聚合與揮發移轉：水解涉及化學鍵斷裂，聚合形成較大分子，揮發移轉則是物理變化。 比較官能基：酯、內酯、醯胺與內醯胺均可能水解；胺類本身最不常發生水解。 掌握兩個水解實例：aspirin 在水中安定性最差；chlorobutanol 水解釋出鹽酸，使 pH 下降。 連結藥物與安定性問題：胰島素不宜直接以原型口服；nitroglycerin 錠劑會因揮發移轉而含量不均。 記住甲醛水溶液久置產生白色多聚甲醛，屬於聚合反應。 核心觀念 一、水解、聚合與揮發的區別 藥品安定性不只涉及有效成分是否發生化學分解，也包括成分是否因揮發或移轉而流失。作答時，應先判斷變化的本質，再連結代表藥物。 途徑判斷重點代表實例 水解水參與反應，使化學鍵斷裂Aspirin 水解；chlorobutanol 水解釋出鹽酸 聚合多個小分子連接，形成較大的分子甲醛形成多聚甲醛 揮發與移轉成分離開原錠劑，移至容器內其他位置，不一定發生化學反應Nitroglycerin 錠劑含量不均 二、官能基與水解安定性 酯與醯胺的水解，主要涉及羰基附近的鍵結斷裂；環狀的酯與醯胺水解時，則可能伴隨開環。一般而言，醯胺因共振作用，通常比結構相近的酯耐水解，但實際速率仍受分子結構、環張力、pH 與溫度影響。 官能基結構與水解特性辨認重點 酯（ester）含 C(=O)–O 鍵，可受酸或鹼催化水解Aspirin 的乙醯酯基可水解 內酯（lactone）環狀酯，可水解開環不能因為呈環狀就判定不會水解 醯胺（amide）含 C(=O)–N 鍵，可水解，通常較相近的酯安定胜肽鍵屬於醯胺鍵 內醯胺（lactam）環狀醯胺，可水解開環β-內醯胺因環張力等因素，容易發生開環水解 胺（amine）胺官能基本身沒有醯基與氮相連的結構在上述官能基中，最不常發生水解 Amide 是醯胺，amine 是胺，兩者不可混淆。「胺類最不常水解」是針對官能基本身的比較；若同一藥物另含酯基等結構，仍可能由其他部位發生水解。也不能將所有酯、內酯、醯胺與內醯胺排成固定且毫無例外的水解順序。 三、Aspirin 的水解與溶媒選擇 Aspirin（阿斯匹靈、乙醯水楊酸）含有酯基，水解後生成水楊酸與醋酸。因此，醋酸氣味可作為其水解變質的線索。 在水、甘油（glycerin）、丙二醇（propylene glycol）與乙醇（alcohol）的比較中，aspirin 以水中安定性最差。水直接參與水解反應，選擇較低含水量的溶媒，是降低水解風險的策略之一。 但不可延伸成「所有藥物只要水愈多就必定分解愈快」，也不可認為非水溶媒能完全避免降解。實際安定性還受 pH、溫度、溶媒組成及其他反應影響。常見改善方式包括控制水分、選擇適當 pH、避免高溫，以及採用適合的固體劑型與防潮包裝。 四、Chlorobutanol 水解使溶液酸化 Chlorobutanol＝氯丁醇，可作為防腐劑。其重要安定性問題是水解後釋出鹽酸（HCl），使溶液酸化、pH 降低。此現象也可能出現在含氯丁醇的眼用溶液中。 判斷時應將「防腐劑或賦形劑」、「水解生成鹽酸」與「眼用溶液 pH 下降」連結至同一物質：氯丁醇。防腐劑本身也可能降解，不能只考慮主藥的安定性。 名稱辨識關鍵 Chlorobutanol／氯丁醇水解釋出鹽酸，使 pH 下降 Phenylethyl alcohol／苯乙醇不是此處水解釋出鹽酸的代表物質 Benzalkonium chloride／氯化苯甲烴銨屬四級銨鹽；名稱含 chloride，不能據此推論會水解生成鹽酸 Phenylmercuric nitrate／硝酸苯基汞；phenylmercuric acetate／乙酸苯基汞須辨認中英文名稱，不可與氯丁醇混淆 Chlorhexidine／氯己定與 chlorobutanol 是不同物質，不能只憑名稱含 chlor- 作答 五、胰島素不宜直接以原型口服 胰島素（insulin）是胜肽／蛋白質藥物。直接口服後，會面臨胃腸道環境造成的失活，以及消化酶對胜肽鍵的水解；此外，其分子較大，通過腸道上皮的能力有限，因此難以獲得可靠的全身作用。 本單元的判斷重點是原型胰島素不宜直接採一般口服劑型給藥，通常採注射途徑。特殊口服傳遞技術須另外克服降解與吸收障礙，不能據此認為原型胰島素可直接口服。 雌激素、抗生素與維生素均有可供口服的藥物或製劑，不能把這些大類全部判定為不宜口服；其中個別藥物的性質仍可能不同。 六、Nitroglycerin 的揮發與錠劑間移轉 Nitroglycerin（硝化甘油）可由錠劑揮發，並在容器內重新分布至其他錠劑或容器表面，造成錠劑間含量不均一，也可能伴隨藥物損失。 這是揮發與移轉造成的安定性問題，不必先發生水解或其他化學降解。保存時應依製品標示使用適當原包裝並密閉，避免任意分裝。與 ibuprofen、propranolol、verapamil 比較時，應掌握 nitroglycerin 這個典型實例。 七、甲醛聚合形成白色多聚甲醛 甲醛水溶液久置，可能產生白色結晶或沉澱，其代表物質為多聚甲醛（paraformaldehyde）。甲醛分子彼此連接形成聚合物，因此屬於聚合反應。 甲醛在水中雖可形成水合物，但「久置析出白色多聚甲醛」應判斷為聚合，不能因溶液含水就選水解或水合，也不能僅因久置變質就選氧化。 常考陷阱 「胺與醯胺都含氮，所以同樣容易水解」：應看氮是否與羰基構成醯胺結構；最不常水解的是 amine。 「所有內醯胺都非常安定」：環張力會影響反應性，β-內醯胺尤其須注意開環水解。 「含氯或名稱有 chloride，就會水解放出鹽酸」：不能由名稱直接推論；本單元應記住 chlorobutanol。 「Aspirin 在乙醇中一定最不安定」：所列溶媒比較以水中最不安定，關鍵是酯基水解。 「胰島素口服問題只有吸收差」：還包括胃腸道中的失活與酵素分解，安定性與吸收障礙都要掌握。 「錠劑含量下降一定是化學分解」：nitroglycerin 可因揮發移轉而使各錠含量不同。 「甲醛白色結晶是水合產物」：白色多聚甲醛的辨認關鍵是聚合。 記憶口訣 「酯醯胺可水解，胺類最少見」：分清 amide 與 amine。 「氯丁出酸，阿斯怕水」：氯丁醇水解釋出鹽酸；aspirin 在所列溶媒中以水中最不安定。 「甲醛聚白，硝甘會飛，胰島怕酶」：依序連結聚合、揮發移轉與胜肽分解。