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學習重點 掌握pH分配假說：弱酸、弱鹼的解離比例由環境pH與藥物pKa決定；未解離型通常較容易以被動擴散穿過脂質膜。 分清楚穿膜能力、溶解度與總藥物濃度。理想平衡下，兩側未解離型濃度相等，解離程度較高的一側總濃度較大。 認識P-醣蛋白（P-gp）是消耗ATP的主動外排轉運體，與腸道吸收、腦部分布及抗癌藥多重抗藥性有關。 能推論腸道P-gp功能改變的影響：外排增加，受質吸收減少；外排降低，digoxin腸吸收增加。 熟記cephalexin與寡肽轉運體的正確配對，並區別攝入型轉運體與P-gp外排作用。 核心觀念 一、pH分配假說：未解離型較容易穿膜 pH分配假說將生物膜視為脂質屏障，並假設藥物主要以未解離型被動擴散通過。未解離型通常較具脂溶性；解離型帶電，較不容易直接穿過脂質膜。這是理想化模型，不能延伸為所有帶電藥物都完全無法吸收。 判斷解離比例時，必須比較環境pH與藥物pKa，不能只看藥物是弱酸或弱鹼。 藥物類型解離關係式未解離型較多的條件 弱酸pH－pKa＝log（解離型濃度／未解離型濃度）pH低於pKa 弱鹼pKa－pH＝log（解離型濃度／未解離型濃度）pH高於pKa 當pH＝pKa時，解離型與未解離型各占一半。環境越酸，越有利弱酸維持未解離型；環境越鹼，越有利弱鹼維持未解離型。 二、弱酸在胃吸收的理論依據 依酸鹼分配理論，胃的酸性環境抑制弱酸解離，使適當pKa的弱酸性藥物以未解離型為主，脂溶性較高，因此有利穿過胃黏膜。作答關鍵是「未解離、脂溶性高、容易穿膜」。 溶解或溶離與跨膜吸收是不同步驟。藥物須先溶於體液，再跨越膜。對同一弱酸而言，在其他條件相同時，提高pH、增加解離通常能提高總溶解度；因此不能用「弱酸較易溶於酸性媒液」解釋胃吸收。 若題目明確限定依pH分配假說，弱酸在胃中易於或快速吸收，應從未解離型的穿膜能力判斷。實際人體吸收還受表面積、血流、溶離及停留時間影響，許多弱酸性藥物仍主要在小腸吸收，不能將理論上的有利條件等同實際主要吸收部位。 三、膜兩側pH不同：離子捕捉 在只有未解離型可自由穿膜、忽略蛋白結合與主動運輸等因素的理想模型中，達到擴散平衡時，兩側未解離型濃度相等；各側的解離型比例則由當地pH決定。 總藥物濃度＝未解離型濃度＋解離型濃度。因此，解離程度較高的一側，解離型所占比例較大，總濃度也較高，稱為離子捕捉。 弱酸：在較鹼的一側較易解離，故總濃度偏高。 弱鹼：在較酸的一側較易解離，故總濃度偏高。 平衡的判斷：相等的是未解離型濃度，不是兩側總濃度。 例如弱酸由酸性環境穿膜進入較鹼的環境後，較多轉為不易直接穿膜的離子型，因而在較鹼側累積。離子捕捉描述的是分布與平衡，不能單靠它推定實際吸收速率。 四、P-gp：消耗ATP的外排幫浦 P-glycoprotein（P-醣蛋白，P-gp）由ABCB1基因編碼，亦稱MDR1蛋白，屬於ABC轉運體。它直接利用ATP水解提供能量，能逆濃度梯度運送受質，屬於初級主動運輸，不是促進擴散、膜孔運輸或被動擴散。 P-gp受質結構多樣，常具有疏水性或兩親性；不能描述為主要外排親水性毒性分子。代表受質包括digoxin、cyclosporin A及部分抗癌藥。 分布部位作用與考試重點 腸道上皮腸腔側膜將進入上皮細胞的受質排回腸腔，限制淨吸收；迴腸與結腸表現量高是本單元重點。 血腦屏障限制受質由血液進入腦部，影響腦部分布。 肝臟與腎臟參與受質向膽汁及尿液的排除。 腫瘤細胞過度表現可降低細胞內抗癌藥濃度，造成多重抗藥性。 五、P-gp功能改變與digoxin吸收 腸道P-gp的作用方向是上皮細胞內→腸腔。在其他條件相同時，P-gp表現或功能增加，受質外排增加，腸道淨吸收與口服生體可用率通常下降；功能降低則方向相反。 P-gp具有基因多型性，但不同變異的影響不能一概而論。若已明示某變異使蛋白表現與功能降低，就應依「外排減少」推論。 Digoxin是P-gp受質，因此腸道P-gp功能降低時，較少被排回腸腔，腸吸收度增加。單靠腸道外排改變，不能直接推定腎臟或肝臟排除也必然改變。 P-gp不是血漿藥物結合蛋白。藥物在血液中的蛋白結合主要涉及白蛋白、α1-酸性醣蛋白等；P-gp的「醣蛋白」名稱不代表它負責血中結合。因此，P-gp功能降低不能直接推論digoxin蛋白結合度增加或下降。 六、腸道轉運體與受質配對 攝入型轉運體協助藥物進入細胞；外排型轉運體則將受質排出。兩者都能影響吸收，但作用方向不同。 藥物應掌握的配對或判斷 Cephalexin可經寡肽轉運體PEPT1吸收，為明確的正確配對。 Gabapentin腸道吸收涉及胺基酸轉運系統，不應配為P-gp外排介導的吸收。 Cyclosporin A是P-gp受質，不能配為胺基酸轉運體介導的吸收。 Lisinopril不應配為磷酸轉運體；也不能只憑ACE抑制劑的藥物分類，推定其主要腸道吸收機制。 PEPT1是氫離子偶合的寡肽攝入轉運體，可運送二肽、三肽及部分具有相似結構的藥物。它利用氫離子電化學梯度，與直接水解ATP的P-gp機制不同。 常考陷阱 「弱酸在胃內主要解離，所以吸收好」：方向錯誤。依假說，應選未解離型較多、脂溶性較高。 「弱酸較易溶於酸性媒液」：混淆溶解與穿膜；酸性環境有利弱酸維持未解離型，不代表總溶解度較高。 「低解離側總濃度較大」：方向相反。理想平衡下，高解離側因離子捕捉而有較高總濃度。 「P-gp外排屬促進擴散」：錯在能量來源。P-gp直接消耗ATP，屬主動運輸。 「腸道P-gp越多，體內藥物濃度越高」：外排回腸腔增加，通常使受質吸收下降。 「P-gp與抗癌藥耐藥性關係小」：過度表現可使抗癌藥排出細胞，正是多重抗藥性的重要機制。 「P-gp決定血中蛋白結合」：混淆膜轉運蛋白與血漿結合蛋白；P-gp與吸收、腦部分布及基因多型性有關。 「同類藥物都使用同一轉運體」：不能由藥名或藥理分類一概推定；優先記牢cephalexin與PEPT1的配對。 記憶口訣 「酸遇酸、鹼遇鹼，未解離好穿膜」：描述相對趨勢，精確比例仍須比較pH與pKa。 「平衡看分子，總量看離子」：未解離型濃度相等，高解離側總濃度較大。 「P-gp用ATP，往外排；腸道排得少，digoxin吸得多。」 「Cephalexin走肽道」：連結寡肽轉運體PEPT1。