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學習重點 掌握一室口服雙指數模型，區分吸收速率常數 ka、排除速率常數 k 與 flip-flop。 熟悉殘差法：末端外插求 k，外插濃度減實測濃度後求 ka，並辨識對數圖的截距。 分辨 Wagner-Nelson、Loo-Riegelman 與尿藥資料推估吸收的方法。 理解 lag time 的定義、計算、圖形與影響因素，避免把外插的負濃度當成實際現象。 利用 ka 計算吸收半衰期與腸胃道未吸收量。 核心觀念 一、一室口服雙指數模型 單次口服、吸收與排除皆為一級反應，且無遲滯時間時： Cp＝K[e^(−kt)－e^(−ka·t)]K＝F·ka·D0／[Vd(ka－k)] F 為生體可用率，D0 為劑量，Vd 為擬似分布體積。兩個指數項分別來自吸收與排除，不能因為有兩個指數項就判定為二室模式。無遲滯時兩項係數相等，t＝0 時 Cp＝0。 一般非 flip-flop 情況為 ka＞k，末端較慢的指數項反映 k；若 ka＜k，則為 flip-flop，口服末端斜率反映 ka。若缺乏其他資料，不能只憑口服曲線的快、慢指數確認真正的吸收與排除常數；靜脈注射資料可協助辨識。 二、殘差法：先求排除，再求吸收 將 log10 Cp 對時間作圖。非 flip-flop 時，末端吸收項已可忽略，選取末端直線段迴歸。 末端斜率＝−k／2.303，因此可直接求得排除速率常數 k。若使用 ln Cp，斜率則為 −k。 將末端直線向前外插，取得各早期時間點的外插濃度 C外插。 計算殘差 R＝C外插－Cp，再以 log10 R 對時間作圖，斜率＝−ka／2.303。 無 lag time 時，外插濃度線為 K·e^(−kt)。濃度尺度的截距為 K；log10 Cp 圖的 Y 軸截距則為 log10 K，不可混為一談。分子記 F、ka、D0，分母記 Vd 與 ka－k。若有 lag time，外插係數還會受到時間位移影響。 殘差法可推估 k 與 ka，但斜率不能直接給出 F 或 Vd。求 k 應選末端直線段；求 ka 應使用可可靠分離吸收項的早期殘差資料，不能一概挑選 tmax 附近作迴歸。兩速率常數太接近時，分離較不可靠。 三、吸收相、峰值與末端排除相 階段速率關係濃度變化 上升段吸收速率＞排除速率上升；排除仍在進行 tmax吸收速率＝排除速率達 Cmax 峰值後初期吸收速率＜排除速率下降，但仍可能持續吸收 非 flip-flop 的末端排除相吸收速率趨近於零半對數圖近似直線 「吸收小於排除」不足以表示已進入末端排除相；若選項同時有「吸收速率趨近於零」，後者更精確。速率是單位時間的藥量變化，也不要與速率常數 ka、k 混用。 四、吸收動力學方法比較 方法適用與判讀重點 Wagner-Nelson用於一室模式，以體內量與累積排除量估算吸收分率；不必先求分布速率常數。 Loo-Riegelman用於二室模式，須有靜脈注射資料取得分布、排除相關參數，再估算吸收分率。 尿藥資料法在尿中原形藥排泄與體內藥量具有適當關係、且收集資料充分時，可推估未吸收分率並求 ka。 Henderson-Hasselbalch描述 pH、pKa 與解離比例。 Noyes-Whitney描述溶離速率，並非上述吸收分率解析法。 Wagner-Nelson 的吸收分率可寫為： fa(t)＝[Cp(t)＋k·AUC(0→t)]／[k·AUC(0→∞)] 若吸收符合一級反應，以未吸收分率的對數 log10[1－fa(t)]對時間作圖，斜率為 −ka／2.303。直接以「被吸收分率」對時間作圖，並不是求 ka 的直線化方式。尿藥資料同樣要先轉換為適當的未吸收分率，不能直接把累積尿中排泄量當成未吸收量。 五、lag time 的定義、公式與圖形 lag time 是給藥至藥物開始進入全身循環的延遲時間，不是達到最低有效濃度的起效時間，也不是療效持續時間。 以 tlag 表示純粹的吸收延遲，模型為： Cp＝K{e^[−k(t－tlag)]－e^[−ka(t－tlag)]}，適用於 t≥tlag；此前 Cp＝0。 展開成 Cp＝B·e^(−kt)－A·e^(−ka·t) 時，B＝K·e^(k·tlag)，A＝K·e^(ka·tlag)。在 ka＞k、tlag＞0 的條件下，A＞B。半對數圖上，排除外插線與殘差線相交於正時間，交點即 tlag。 令兩指數項相等，可得： tlag＝ln(A／B)／(ka－k) 一般式 C＝P·e^(−αt)－Q·e^(−βt)，其零點為 t＝ln(Q／P)／(β－α)；須確認所得時間為正，且符合延遲吸收模型。不要只背「大係數除小係數」而忽略兩項的對應關係。 例如 C＝2e^(−0.13t)－4e^(−1.12t)，tlag＝ln2／0.99≈0.70 小時。 負號項本身不代表有 lag time，因為無延遲的一室口服模型也有負號項。具有正遲滯時間的公式若向前外插，可能得到負值，但那不是真實血中濃度；實際曲線是延遲後才上升，再下降，不能解讀為濃度先降至負值再回升。 六、lag time 的影響與延長因素 若只有純時間位移，其他參數不變，tmax 隨 tlag 延後，F、AUC、Cmax 與 k 不因這項位移而改變。此時 tmax＝tlag＋ln(ka／k)／(ka－k)。這不表示所有緩釋或腸溶製劑都只改變時間，實際劑型也可能改變吸收速率或程度。 腸道吸收藥物遇到胃排空變慢，可能延後抵達吸收部位。 腸溶膜衣增厚、崩散或溶離較慢，以及具有延遲釋放階段的製劑設計，都可能延長 lag time。 相較之下，腸胃蠕動變快最不支持 lag time 延長；但不能因此推論所有藥物的吸收程度都會增加。 七、吸收半衰期、殘餘量與模型判讀 吸收半衰期＝0.693／ka。例如靜脈注射式確認 k＝0.1 h⁻¹，口服式為 45[e^(−0.1t)－e^(−0.3t)]，則 ka＝0.3 h⁻¹，吸收半衰期約 2.31 小時。 藥物在腸胃道安定，且依一級吸收消失時，未吸收量 XGI＝D0·e^(−ka·t)。由 400 mg 降至 200 mg，就是經過一個吸收半衰期；若有 lag time，從給藥起算還須加上延遲時間。不能用排除半衰期計算腸胃道殘餘量，也不能把 F 直接當成腸道吸收分率，因為 F 還可能受到首渡代謝影響。 快速靜脈注射後，標準一室模型為單指數；典型二室模型則有分布與排除兩個正指數項。緩釋製劑還可能受釋放速率控制，不能把口服式中的任一指數直接認定為真正 ka。遇到資料缺漏、互相矛盾或已標示一律給分的題目，不應由其選項建立通則。 常考陷阱 「殘差法只能求 ka」：錯；先求 k，再由殘差求 ka。 「log 圖截距就是 K」：錯；對數圖截距為 log K，取反對數後才是 K。 「上升段沒有排除」：錯；只是吸收速率大於排除速率。 「Wagner-Nelson 先求分布常數」：錯；它用於一室模式。Loo-Riegelman 才需處理二室分布。 「係數不同或有負號就一定延遲」：須結合模型條件與正時間交點判讀；負號本身不足以證明 lag time。 「lag time 等於起效時間」：錯；開始進入循環與達到有效濃度是不同概念。 「吸收半衰期用末端斜率直接算」：須先確認末端反映 k 還是 ka，避免 flip-flop 誤判。 記憶口訣 「末端求 k，殘差求 ka；常用對數乘二點三。」 「W 一、L 二，L 要靜脈資料。」 「進出相等到峰頂，吸收近零看末端。」 「延遲看交點，半衰認 ka。」