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學習重點 交叉設計降低個體間變異；半衰期很長、洗除期過長的藥品，較適合平行設計。 空腹試驗記住給藥前至少禁食10小時，給藥後持續空腹至少4小時。 單劑量試驗較能分辨吸收速率差異；多劑量試驗以三次波谷濃度確認穩定狀態。 控釋劑型須掌握空腹與餐後、單劑量交叉試驗，不能認定最高與最低含量一律都須試驗。 一般BE判定要求AUC與Cmax之試驗品／對照品幾何平均值比值的90%信賴區間完整落於80～125%；Tmax不列入雙單尾檢定。 核心觀念 一、生體可用率與藥動參數 生體可用率（BA）描述有效成分吸收進入全身循環的速率與程度；生體相等性（BE）則在可比較的條件下，評估試驗品與對照品的吸收表現是否符合相等性標準。僅有「差異未達統計顯著」不足以證明相等。 參數意義與作答重點 Cmax：最高血中濃度最常用於評估吸收速率，但也會受吸收程度與排除影響。 Tmax：達最高血中濃度的時間輔助判斷吸收快慢；吸收較慢時通常延後。 AUC：血中濃度－時間曲線下面積同劑量且清除率相同時，反映吸收程度。 Du∞：尿中累積排泄總量在原形藥尿中排泄比例等條件相同時，可反映吸收程度。 排除半衰期、清除率Cl主要反映體內處置，並非評估吸收速率的首選參數。 平均滯留時間MRT受吸收與體內處置影響，不宜直接當作吸收速率的代表。 若同成分、同劑量產品的吸收程度相同，但學名藥吸收較慢，在其他條件相同時，通常呈現Cmax降低、Tmax延長、吸收過程較久，而AUC與Du∞不變。吸收時間延長不等於排除半衰期必然延長。 二、交叉設計與平行設計 交叉設計讓同一受試者依隨機順序，先後接受試驗品與對照品，每人作為自己的對照，可降低個體間差異對產品比較的影響。例如不同受試者的P-glycoprotein（P-gp）表現不同，採交叉設計可減少此項干擾；並非使P-gp表現本身改變。 比較項目交叉設計平行設計 給藥方式同一人先後接受不同產品不同組受試者各接受一種產品 個體間差異藉自身對照降低其影響仍會影響組間比較 適用重點一般以血中濃度評估的BE試驗半衰期很長、交叉試驗洗除期過長者 臨床終點評估不能認定必須採用通常較常採用 交叉試驗可採拉丁方格設計，各期之間安排洗除期以避免前次給藥殘留。本單元所採試驗條件為10個排除半衰期，不宜延伸成所有試驗皆固定相同期間。 降低個體間差異的關鍵是交叉設計，並非factorial design或multiple-stage design。個體間差異大也不是選擇平行設計的理由；此外，個體間差異與同一受試者不同期間的個體內變異須分清楚。 三、受試者、空腹與分析條件 受試者：一般選擇適合試驗的健康成年志願者，不限男性；特殊藥品可依安全性及試驗目的選擇適當受試族群。 空腹：前一晚禁食是指給藥前至少10小時，給藥後至少4小時才進食。不能將給藥前與給藥後的時間互換。 飲水：給藥水量應依試驗計畫標準化，不能把約500 mL視為本單元的正確給藥條件。 食物：可能改變吸收速率或程度，因此不能宣稱與食物併用對BA沒有影響。 分析物：以母藥為主要分析對象；本單元涉及活性代謝物的判斷，應掌握母藥與活性代謝物同時定量。 四、單劑量、多劑量與控釋劑型 單劑量試驗通常較能靈敏呈現產品間吸收速率的差異。多劑量給藥後，前次劑量殘留及藥物蓄積可能減弱這些差異，因此不能說多劑量試驗較適合區分吸收速率。 多劑量穩定狀態試驗可採隨機交叉設計，並依本單元條件安排10個排除半衰期的洗除期。須測定三次波谷濃度以確認穩定狀態；波谷指下一次給藥前的低點，並非給藥後的波峰。穩定狀態下的Cmax與一個給藥間隔內AUC，可經對數轉換後進行統計分析。 本單元控釋劑型的試驗原則為： 分別進行空腹及餐後試驗，評估食物對釋放與吸收的影響。 與速放劑型一樣，採單劑量交叉試驗。 依本單元考查條件，無須另做多劑量穩定狀態試驗。 不能認定至少須同時進行最高與最低含量試驗。其他含量是否可免試，仍須考量處方比例、溶離表現等條件；不可簡化成最高含量通過後其餘一律免試。 五、局部與眼用製劑 供局部作用的製劑，血中濃度未必能反映作用部位的藥物表現，可不需進行一般以血中濃度為指標的BE試驗。因此，「所有眼用學名藥一律必須做一般BE試驗」不成立。 但「可不需」不等於所有局部或眼用製劑皆無須證明相等性；仍可能須以適當的體外試驗、藥效或臨床資料評估。若採臨床終點，一般考慮平行設計，並非必須交叉設計。 六、生體相等性的統計判定 單劑量試驗的主要參數包括Cmax、AUC0-t及AUC0-∞。將資料對數轉換後，可用變異數分析評估，並以雙單尾檢定（two one-sided tests，TOST）判定相等性。 一般標準是試驗品／對照品的幾何平均值比值，其90%信賴區間整段落在0.80～1.25，即80～125%。不是只看平均比值，也不是要求每位受試者的個別比值都在此範圍內。75～120%及80～120%均非本單元標準。 Tmax不需納入上述雙單尾檢定，必要時可另用適當方法比較；不能因此說Tmax完全沒有評估價值。 常考陷阱 「交叉設計降低個體內變異」：主要降低的是個體間差異對比較的影響，不能保證消除個體內變異。 「半衰期長或個體差異大，都選平行設計」：半衰期很長可考慮平行設計；個體間差異大不是同一理由。 「給藥前空腹4小時、給藥後1小時可吃飯」：應記前10小時、後4小時。 「三次波峰確認穩定狀態」：應為三次波谷。 「控釋必做最高與最低含量」：不是一律要求；免試仍有條件。 「吸收較慢，Tmax較短」：通常應延長；吸收程度相同時，AUC仍可不變。 「平均比值在80～125%就通過」：須看90%信賴區間是否完整落入範圍。 「局部製劑一定免除所有相等性證明」：把「可不需一般血中濃度BE」擴大成全面免試，敘述過度。 記憶口訣 前十後四，穩定三谷。 交叉減個間，長半選平行。 吸收變慢峰低晚，程度相同面積同。 九成區間八零至一二五，Tmax不做雙單尾。