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學習重點 掌握臨床試驗的分期目的：第一期評估安全性，第二期探索療效與決定有效劑量，第三期確認療效，第四期進行上市後監測。 看到「健康受試者之安全性」，優先判斷為第一期；看到「決定有效劑量」，判斷為第二期。 分清 NDA 與 ANDA：兩者都須提出製造與品質相關資料；ANDA 通常不必重複提出證明安全性與療效的完整臨床試驗資料。 SUPAC 批量變更須先計算放大倍數；在符合相關設備與製程條件下，不超過十倍屬 Level 1，超過十倍屬 Level 2。 核心觀念 一、新藥開發與臨床試驗的先後關係 典型的新藥開發流程為：臨床前研究 → 人體試驗申請（IND）→ 第一期至第三期臨床試驗 → 新藥申請（NDA）→ 核准上市 → 第四期研究與上市後監測。 臨床前研究（Preclinical）主要利用體外與動物研究，評估藥理作用、毒性及藥動學等，提供進入人體試驗的依據。這個階段不以健康人體受試者進行試驗，因此「評估健康受試者的安全性」應歸入臨床試驗第一期。 各期都可能持續蒐集安全性資料，不能把安全性視為第一期獨有的工作。考試應依主要目的、受試族群與是否已上市綜合判斷。 二、第一期至第四期的目的與重點 分期主要受試族群主要目的與辨識關鍵 第一期（Phase I）通常為少數健康自願者；部分藥物如抗癌藥可直接納入病人評估安全性、耐受性及藥動學，了解人體對藥物的反應與可接受的劑量範圍。 第二期（Phase II）患有目標疾病的病人探索初步療效與劑量反應，決定有效劑量、適當劑量範圍及給藥方式，並持續觀察安全性。 第三期（Phase III）較大規模的目標疾病病人確認療效與安全性，常採對照試驗，與安慰劑或標準治療比較，作為申請上市的重要依據。 第四期（Phase IV）藥品上市後的使用族群進行上市後研究與監測，進一步了解長期安全性、罕見不良反應及實際使用情形。 第一期也會研究劑量，但重點偏向安全性與耐受性；第二期則把劑量與治療效果連結，探索並決定有效劑量。因此，不能看到「劑量」兩字就一律選第一期。 第三期主要是在前期研究所建立的劑量與用法基礎上，擴大確認治療效益與風險。第四期則以已上市為重要分界；上市前的大規模確認通常屬第三期。 三、NDA 與 ANDA：精簡的是重複證明療效的資料 NDA（New Drug Application，新藥申請）須提出支持藥品品質、安全性與有效性的資料。其中，證明安全性與療效的臨床試驗資料，是本單元辨別 NDA 與 ANDA 的重點。 ANDA（Abbreviated New Drug Application，簡易新藥申請）主要用於學名藥。其申請基礎是參考藥品已建立的安全性與療效，因此通常不必重做完整的臨床前與臨床療效試驗，但仍須證明自身產品的品質，並提出適當的生體相等性證據。 資料項目NDAANDA 化學、製造與管制資料（CMC）需要需要 品質管制、檢驗規格等資料需要需要 生體可用率／生體相等性相關資料（BA／BE）依申請內容提出相關資料生體相等性證據是核心要求；符合條件時可採豁免或其他適當方式 完整的安全性與療效臨床試驗資料須有支持新藥安全性與療效的資料通常不需重複提出 BA（生體可用率）關注有效成分被吸收並到達作用相關部位的速率與程度；BE（生體相等性）則比較試驗製劑與參考製劑的吸收表現是否相當，常藉由藥動學指標評估。 「ANDA 不需臨床試驗」在此應理解為不需重做完整的安全性與療效臨床試驗，不能推論為完全不會進行人體研究。學名藥的 BE 試驗本身就可能需要人體受試者。 面對「化學製造、BA／BE、品管、臨床試驗」的比較時，應選出證明安全性與療效的臨床試驗作為 NDA 必備、ANDA 通常免於重複提出的項目。 四、SUPAC：上市後批量變更的判斷 SUPAC（Scale-Up and Post-Approval Changes）處理製造規模調整與核准上市後的變更。SUPAC-IR 針對速放型固體口服製劑，涵蓋成分與組成、製造場所、批量、製程及設備等變更。 層級須依變更類型判斷，不能把其他變更項目的 Level 3 直接套用到批量放大。就此處的批量變更而言，主要區分 Level 1 與 Level 2。 批量變更層級倍數判斷適用前提 Level 1相對於作為比較基準的試驗批次，放大不超過十倍，包含十倍須符合設備設計與操作原理相同、製程與管制等相關條件。 Level 2相對於比較基準批次，放大超過十倍同樣須符合相關設備、製程及品質要求，不能只憑倍數忽略其他變更。 計算方式為：放大倍數＝變更後批量 ÷ 比較基準批量。若由十萬錠增加為二百萬錠，則為二百萬除以十萬，得到二十倍；在設備及製程相同的前提下，屬於Level 2。 應計算「新批量是原批量的幾倍」，不要把新增數量當成分子。也不可把每次放大前的批量任意當成新基準，藉由分次放大忽略相對於基準批次的總倍數。 常考陷阱 「有效劑量在第一期或第三期決定」：第一期偏重安全性與耐受劑量，第三期偏重確認療效；決定有效劑量的典型答案是第二期。 「健康受試者的安全性評估屬臨床前研究」：健康受試者已是人體試驗，應判斷為第一期。 「第一期一定只收健康人」：通常以健康自願者為主，但抗癌藥等可直接在病人中研究。 「ANDA 不需化學製造或品管資料」：錯誤。學名藥仍須證明自身產品的製造與品質符合要求。 「ANDA 免臨床試驗，所以也免 BE」：錯誤。免於重做完整療效試驗，不代表免除生體相等性證據。 「批量放大很大就選 Level 3 或 Level 4」：應先辨識為批量變更，再算倍數；符合題設條件且超過十倍，選 Level 2。 「剛好十倍屬 Level 2」：錯誤。十倍仍在 Level 1；必須超過十倍才是 Level 2。 「第四期是上市前最後確認」：錯誤。第四期的關鍵是上市後。 記憶口訣 「一安、二劑、三確、四監」：一期安全、二期有效劑量、三期確認療效、四期上市後監測。 「學名藥，品質要、相等要，完整療效免重跑」：記住 ANDA 的資料要求與精簡重點。 「十倍以內一，超過十倍二」：適用於符合設備與製程等條件的 SUPAC 批量變更。