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學習重點 CYP2A6負責尼古丁代謝，其基因多型性與吸菸行為、戒菸成功機率有關；香菸煙霧則以誘導CYP1A2為代表，使clozapine、theophylline濃度下降。 葡萄柚汁主要抑制腸壁CYP3A4，減少某些口服藥物的首渡代謝，使生體可用率及血中濃度上升。 分清代謝酵素與運輸蛋白：ritonavir抑制CYP3A；amiodarone、quinidine、verapamil可抑制P-gp，增加digoxin暴露量。 藥動學交互作用可發生於吸收、分布、代謝與排泄；PXR／SXR活化則可藉由增加代謝酵素與外排幫浦，促進抗藥性。 含鎂、鋁、鈣的制酸劑可與quinolone及tetracycline類形成螯合物，造成吸收與血中濃度下降，應錯開服用。 核心觀念 一、酵素誘導與抑制的方向 對主要以原形發揮作用的藥物而言，代謝酵素誘導通常使代謝加快、清除率增加、血中濃度下降；代謝酵素抑制則通常使代謝減慢、血中濃度上升。若涉及前驅藥或活性代謝物，仍須另外判斷，不能套用同一方向。 rifampin是典型誘導劑，可加速tolbutamide代謝、降低其濃度；不是CYP450抑制劑。ritonavir是強效CYP3A抑制劑，可提高lopinavir暴露量，作為藥動學增強劑；與clarithromycin併用時，也會抑制其CYP3A代謝。 二、吸菸：CYP2A6與CYP1A2不可混淆 比較項目CYP2A6CYP1A2 關鍵角色參與尼古丁轉變為cotinine的主要代謝途徑受香菸煙霧中的多環芳香烴誘導 考試連結基因型影響尼古丁清除、吸菸行為與戒菸機率吸菸使受質代謝增加、濃度降低 代表藥物nicotineclozapine、theophylline CYP2A6活性較低者，尼古丁代謝通常較慢，可能影響吸菸量與戒菸反應，但不能將個人的戒菸結果完全歸因於單一基因。 吸菸誘導CYP1A2的主要原因是燃燒產生的多環芳香烴，而非尼古丁本身。吸菸可增加theophylline清除率、縮短其半衰期，也可降低clozapine濃度，造成療效不足。停止吸菸後，誘導作用消退，原使用劑量可能造成濃度升高。 phenytoin主要涉及CYP2C9／2C19；diazepam涉及CYP2C19／3A4；codeine轉變為morphine涉及CYP2D6。這些不是本單元吸菸誘導CYP1A2的代表受質。 三、葡萄柚汁與CYP3A4 葡萄柚含有naringin等類黃酮，也含有furanocoumarins；後者是抑制腸壁CYP3A4的重要成分。其結果是腸道首渡代謝減少、部分口服藥生體可用率增加。辨認酵素型別時，應掌握CYP3A4；作用部位則以腸壁最具代表性。 藥物判斷重點 felodipine、midazolam經典交互作用藥物，口服後暴露量可能增加 cyclosporine、terfenadine、cisapride代謝減少、濃度可能上升；後兩者濃度升高與心律不整風險有關 erythromycin、diazepam可受影響，不能當成完全不受葡萄柚影響的選項 losartan在本單元比較的藥物中，屬於受影響最小者；不代表任何情況下皆無交互作用 theophylline主要涉及CYP1A2，不能套用葡萄柚抑制CYP3A4的典型模式 葡萄柚的影響具有藥物與給藥途徑差異，不能推論所有藥物濃度都會增加，也不能說它會活化CYP450或增加cyclosporine、terfenadine的代謝。 四、P-gp與digoxin P-glycoprotein（P-gp）是外排運輸蛋白，不是代謝酵素。腸道P-gp可將藥物排回腸腔；腎臟P-gp則參與藥物排泄。digoxin是典型受質，P-gp受抑制時，可因吸收增加及腎清除減少而使血中濃度升高。 amiodarone、quinidine、verapamil是本單元需掌握的代表藥物。fenofibrate不屬於此處影響P-gp及digoxin生體可用率的典型答案。生體可用率描述進入全身循環的比例，腎清除則屬排泄，兩者都可能影響濃度，但概念不同。 五、其他藥動學與食物交互作用 組合或因素機轉與結果 phenylbutazone＋warfarin影響血漿蛋白結合，使游離比例增加；亦可抑制warfarin代謝，增加抗凝與出血風險 cimetidine＋theophylline抑制theophylline代謝，使濃度升高 probenecid＋penicillin抑制penicillin的腎小管主動分泌，降低腎排除 尿液鹼化＋salicylates弱酸性藥物解離增加、被動再吸收減少，尿中排泄增加 高蛋白、低碳水化合物飲食可增加theophylline清除、縮短半衰期 長期攝食碳烤牛肉其中多環芳香烴可誘導代謝，使theophylline半衰期縮短 菠菜等富含維生素K的食物可拮抗warfarin抗凝作用；屬藥效上的影響，並非必須透過代謝酵素 尿液鹼化的作用應依製劑判斷，不能認為所有制酸劑都必然提高尿液pH。若敘述已指出尿液pH上升，判斷salicylates排泄時，關鍵是被動再吸收減少，不是主動分泌增加。 六、PXR／SXR與paclitaxel抗藥性 PXR（pregnane X receptor）在人類亦稱SXR，是調控外來物代謝的核受體。其活化可增加CYP3A4、CYP2C8及MDR1（ABCB1）等基因轉錄。 CYP3A4、CYP2C8增加：促進paclitaxel代謝，可能降低有效藥物暴露量。 MDR1轉錄增加：使其編碼的P-gp增加，將paclitaxel排出腫瘤細胞，降低細胞內濃度。 抑制P-gp表現：可減少藥物外排，因此不是此機轉下造成治療失敗的原因。 七、多價金屬離子造成螯合與吸收下降 含Mg²⁺、Al³⁺、Ca²⁺的制酸劑，會與quinolone類及tetracycline類在腸道形成難吸收的螯合物或錯合物，使生體可用率與血中濃度降低。鐵、鋅等補充劑也可能造成類似作用。 magnesium hydroxide與pefloxacin併用造成濃度下降，重點是吸收受到抑制；不是代謝增加、尿液pH改變或膽汁排泄受抑制。tetracycline與鈣、鋁、鎂皆可形成錯合物，應避免同時服用。實際間隔須依個別抗菌劑與製劑指示，不能套用單一時數。 常考陷阱 「影響吸菸行為」與「被吸菸誘導」：前者連結CYP2A6，後者連結CYP1A2。 「吸菸、高蛋白飲食或碳烤牛肉增加theophylline半衰期」：方向錯誤；應掌握清除增加、半衰期縮短。 「葡萄柚活化CYP450、增加藥物代謝」：錯誤；典型作用是抑制CYP3A4。比較受影響程度時，記住losartan相對最小。 「rifampin抑制CYP450」或「cimetidine增加theophylline代謝」：兩者皆將方向寫反。 「probenecid抑制再吸收」：應為抑制主動分泌；尿液鹼化影響salicylates則著重被動再吸收。 「抑制P-gp造成paclitaxel抗藥性」：方向相反；增加外排才會降低細胞內藥量。 「制酸劑可與tetracycline同服」：忽略多價金屬螯合；其後果是吸收下降。 記憶口訣 「2A6代謝菸，1A2被菸催」：尼古丁代謝與煙霧誘導分開記。 「柚抑3A4，利福催、利托擋」：葡萄柚與ritonavir抑制，rifampin誘導。 「鈣鎂鋁鐵鋅，喹諾四環分開吞」：螯合使吸收下降。 「PXR開，代謝外排一起來」：酵素與P-gp增加，可能促進抗藥性。