阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 熟記 CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 與 3A4 的代表受質，區分主要代謝途徑、次要途徑與探針反應。 掌握 fluvoxamine、fluoxetine、cimetidine、omeprazole 與葡萄柚汁造成交互作用的關鍵酵素。 由代謝清除率判斷 AUC、濃度與半衰期的變化；不要把代謝抑制直接解讀為分布體積減小。 理解口服生體可用率與肝萃取率的關係，分辨基因多型性對口服 AUC及半衰期的不同影響。 核心觀念 一、同功酶與代表受質 同功酶本單元必記受質判斷重點 CYP1A2fluvoxaminefluvoxamine 亦為 CYP1A2 抑制劑；受質與抑制劑身分可以並存。 CYP2C8repagliniderepaglinide 亦有 CYP3A4 參與代謝。 CYP2C9S-warfarin、diclofenac、tolbutamide、phenytoinwarfarin 配對以活性較強的 S 型及 CYP2C9 為核心。 CYP2C19S-mephenytoin、omeprazole、diazepam、phenytoinS-mephenytoin 是代表性探針；diazepam 亦經 CYP3A4 代謝。 CYP2D6desipramine、imipramine、dextromethorphanimipramine 與 desipramine 的羥化涉及 CYP2D6；dextromethorphan 的 O-去甲基化是常用探針反應。 CYP3A4midazolam、vindesinemidazolam 是代表性受質；vindesine 屬 vinca 生物鹼。 一個藥物可能由多種 CYP 代謝。配對題通常考主要或代表性途徑，不能把其他途徑的存在完全否定。R-warfarin 有 CYP1A2 等酵素參與，但未區分異構物時，warfarin 的國考代表配對為 CYP2C9。 dextromethorphan 雖另有 CYP3A 參與的代謝途徑，考探針配對時仍應掌握CYP2D6 與 O-去甲基化。antipyrine 則由多種 CYP 共同代謝，不能當成 CYP2D6 的專一性探針。 二、抑制劑與典型交互作用 併用組合主要機轉結果 fluvoxamine＋diazepam抑制 diazepam 代謝，涉及 CYP2C19、CYP3A4。diazepam 清除率下降、暴露量增加；主要影響代謝。 cimetidine＋diazepamcimetidine 抑制多種 CYP，減少 diazepam 的代謝清除。AUC 增加，半衰期延長；本單元亦掌握最高血中濃度增加的方向。 fluoxetine＋imipraminefluoxetine 抑制 CYP2D6。imipramine 清除率顯著下降。 omeprazole＋CYP2C19 受質omeprazole 兼具 CYP2C19 受質及抑制劑身分。須注意代謝交互作用，不能認定併用對代謝影響不大。 fluvoxamine 與 fluoxetine 不可混淆：前者在本單元連結 CYP1A2、CYP2C19 與 diazepam；後者連結 CYP2D6 與 imipramine。 erythromycin 的代表性抑制作用在 CYP3A4；若藥物主要經 CYP2C19 代謝，且沒有重要的 CYP3A4 途徑，預期代謝影響較小。diclofenac 的主要代謝酵素為 CYP2C9，不能僅因同屬 CYP2C 家族，就當成 CYP2C19 交互作用的代表藥物。 三、phenytoin：先看代謝途徑，再看蛋白結合 phenytoin 的治療總血中濃度約為10～20 mg/L，口服生體可用率大於 70%，血漿蛋白結合率約 90%，主要經 CYP2C9 與 CYP2C19 代謝。 omeprazole：抑制 CYP2C19，可能降低 phenytoin 的代謝清除。 tolbutamide、warfarin：皆與 CYP2C9 代謝及蛋白結合相關，須留意代謝競爭或蛋白結合交互作用；實際影響程度仍依個別藥物與病人狀況而定。 葡萄柚汁：代表性作用是抑制腸道 CYP3A4，而 phenytoin 主要經 CYP2C9、2C19 代謝，因此在上述比較中影響最小。 高蛋白結合藥物發生置換時，游離濃度與總濃度不一定同方向改變；不能直接推論蛋白結合被置換後，總濃度必然持續升高。葡萄柚汁的判斷關鍵則是酵素途徑是否相符，不宜只憑 F 高低判斷。 四、代謝抑制、誘導與藥動學參數 在劑量相同、其他條件相近且符合線性藥動學時，口服 AUC＝F×劑量／清除率；半衰期約＝0.693×分布體積／清除率。 項目代謝酵素抑制代謝酵素誘導 代謝清除率通常下降通常上升 原型藥 AUC、平均穩態濃度通常增加通常降低 半衰期清除率下降且分布體積相近時延長清除率上升且分布體積相近時縮短 分布體積不因單純酵素抑制而必然改變不因單純酵素誘導而必然改變 最高血中濃度還受吸收速率、首渡代謝及採樣時點影響，不能將所有代謝抑制都視為最高濃度必然增加。cimetidine 與 diazepam 的組合，應掌握清除率下降、AUC 增加，而非分布體積減小。 若預測時未納入酵素誘導，實際清除較快，便可能出現「預測濃度高於實測濃度」。F 增加或腎排除功能衰退通常使實際暴露量增加；分布體積變小則可能使相同體內藥量下的濃度升高，皆不是此比較的主要答案。 五、F、肝萃取率與基因多型性 口服 F 同時受吸收、腸道及肝臟首渡效應影響。只有在吸收近乎完全、腸道損失可忽略，且主要由肝臟清除的簡化模型下，才可用 F 約等於「1－肝萃取率」來推估。 比較F 約 20%：較高肝萃取率模型F 約 80%：較低肝萃取率模型 全身肝清除率較受肝血流限制。較受游離比例及內在代謝能力影響。 PM 與 EM 的半衰期依血流限制近似，兩者可相近。PM 清除較慢，半衰期通常較長。 口服 AUCPM 首渡代謝較少，AUC 可增加，不能說與 EM 相近。PM 代謝清除較低，AUC 通常較大。 肝血流改變可明顯影響全身清除率。對清除率及口服 AUC 的影響通常較小。 PM 為代謝不良者，EM 為傳統分類中的廣泛代謝者。上述比較假設酵素代謝的是原型藥，並以其他條件相近為前提。高萃取率藥物若酵素活性下降幅度很大，萃取率亦可能改變，不能把「PM、EM 半衰期相近」當成普遍定律。 CYP2C9 多型性須連結 diclofenac、tolbutamide、phenytoin 與 S-warfarin；S-mephenytoin 主要反映 CYP2C19，因此相較之下受 CYP2C9 多型性影響較小。 常考陷阱 把受質當成只由單一酵素代謝：先辨認代表性途徑；warfarin 要區分 S 型與 R 型，dextromethorphan 要辨認探針反應。 把代謝抑制寫成分布體積下降：酵素抑制直接影響的是代謝能力，不能據此推論分布改變。 把 fluvoxamine 與 diazepam 的作用歸到吸收或排泄：關鍵是代謝受抑制。 看到低 F 就認定任何藥物都屬高肝萃取率：須先排除吸收不完全及腸道損失等因素。 認為高萃取率藥物不受酵素活性影響：全身清除率可較接近血流限制，但口服首渡效應與 AUC 仍會改變。 認為 omeprazole 不影響 CYP2C19 受質：須注意其抑制作用；交互作用幅度則依個別藥物而異。 記憶口訣 「2C9：華、苯、托、雙」：S-warfarin、phenytoin、tolbutamide、diclofenac。 「2C19：美、奧、安」：S-mephenytoin、omeprazole、diazepam。 「氟西汀阻 2D6，imipramine 清除低」：連結 fluoxetine 的典型交互作用。 「低 F 看首渡，半衰期看清除」：在高肝萃取率模型中，口服 AUC 與半衰期要分開判斷。