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學習重點 掌握傳統考試定義：族群中變異頻率≥1%稱為基因多型性，<1%歸為罕見突變，分界點是1%。 區分等位基因、基因型、SNP、單型與表現型，尤其要辨認「基因的不同形式」與「同一條染色體上多個位點的組合」。 熟記ABCB1／P-gp與 digoxin 吸收、cyclosporine 血中濃度、paclitaxel 療效及 etoposide 抗藥性的關聯。 建立配對：BCRP—gefitinib 腹瀉、OATP1B1—simvastatin 肌病變、β2 受體—albuterol 支氣管擴張反應。 理解轉運蛋白主要影響藥物動力學，受體變異主要影響藥效學，並認識 PCR 與基因療法的基本用途。 核心觀念 一、基因多型性與突變：先看族群頻率 依本單元採用的傳統分類，基因多型性（genetic polymorphism）指族群中頻率達到或超過 1% 的遺傳變異；低於 1% 則歸為罕見突變。這裡的頻率是變異在族群中的頻率，不是每次細胞分裂產生新突變的機率。 頻率高低不能直接判定是否致病。常見變異也可能影響藥物反應，罕見變異也不一定有害。現代遺傳學常以「變異」統稱，因此作答時應依題目指定的傳統定義判斷。 二、遺傳學名詞的判別 名詞核心意義辨認例子 等位基因（allele）同一基因座上不同形式的基因CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3 各是一種等位基因 基因型（genotype）個體在指定基因座的遺傳組成；以體染色體基因為例，可用兩個等位基因的組合表示CYP2C9 *1/*3 單核苷酸多型性（SNP）單一核苷酸位置的序列差異；依傳統多型性定義，須達族群頻率門檻某一位置的 C 與 T 差異 單型（haplotype）同一條染色體上多個位點的等位變異組合，常一起遺傳一條同源染色體上多個 SNP 的特定組合 表現型（phenotype）可觀察或測量的特徵，受到基因與環境共同影響代謝能力、藥物濃度或支氣管擴張反應 野生型（wild type）作為比較基準的典型形式，不能用來統稱所有等位基因CYP2C9*1 通常作為正常功能的參照 藥物遺傳學（pharmacogenetics）研究遺傳差異如何影響藥物反應的學科分析基因差異與療效或不良反應的關聯 等位基因不等於 SNP。等位基因是基因的一種形式，可由一個或多個序列變異界定；SNP 則描述單一位置的差異。CYP2C9*1、*2、*3 的共同分類是 allele，不能全部稱為 wild type。 單型的關鍵是「同一條」與「多位點組合」。多個 SNP 可構成一個單型，但 SNP 這個名詞本身只描述單一位點，不能代替整組變異的名稱。 三、ABCB1／P-gp：外排轉運與藥物反應 ABCB1又稱 MDR1，編碼P-glycoprotein（P-gp）。P-gp 是利用 ATP 的外排型轉運蛋白，分布於腸道、肝臟、腎臟、血腦障壁與部分腫瘤細胞，可影響藥物吸收、分布及排除。 腸道 P-gp 可將受質排回腸腔，限制口服吸收；腫瘤細胞 P-gp 表現增加，則可能降低細胞內抗癌藥濃度，造成抗藥性。基因多型性與表現量、功能及藥物反應可能相關，但不能把所有變異都解讀成功能下降。 藥物應掌握的 P-gp 關聯 digoxin口服吸收及藥物暴露量 cyclosporine血中濃度差異 paclitaxel抗癌療效差異 etoposide腫瘤抗藥性 這些關聯不代表反應完全由 ABCB1 決定；其他基因、併用藥物與生理狀態也會參與。作答時應記住藥物與所問結果的配對。 四、BCRP 與 OATP1B1：區分外排與攝取 BCRP（breast cancer resistance protein）由 ABCG2 編碼，同樣是外排型轉運蛋白。本單元的重要關聯是gefitinib 腹瀉與 BCRP 基因多型性。轉運功能改變可能影響藥物暴露量與不良反應，但不能推論所有變異攜帶者都必然腹瀉。 OATP1B1 由 SLCO1B1 編碼，是肝臟的攝取型轉運蛋白。攝取功能降低時，部分受質進入肝細胞的能力下降，血中暴露量可能增加；simvastatin 肌病變是應優先連結的代表關聯。 enalapril 血中濃度不屬於本單元 P-gp 多型性的正確代表配對。不可因為它也是口服藥，就推論其濃度必定由 P-gp 多型性決定。 五、β2 受體多型性與 albuterol 反應 albuterol 又稱 salbutamol，是 β2 腎上腺素受體致效劑，可促進支氣管平滑肌鬆弛。其作用標的為β2 腎上腺素受體，由 ADRB2 編碼。 ADRB2 多型性可能影響受體調控及對致效劑的反應，因此使用 albuterol 時若出現支氣管擴張反應下降，應聯想到 β2 受體基因多型性。這屬於藥效學差異；轉運蛋白造成吸收或濃度改變，則主要屬於藥物動力學差異。 反應下降有多種可能原因，基因多型性只是其中之一，不宜由臨床反應直接斷定特定基因型。 六、PCR 與基因療法 PCR（聚合酶連鎖反應）：在體外擴增指定 DNA 片段，基本步驟為變性、引子黏合與延長，可配合其他方法進行基因分型；擴增 DNA 本身不等於治療疾病。 基因療法：透過導入、替換或調控遺傳物質達到治療目的，可使用病毒或非病毒載體。它與檢測多型性、依基因型選藥是不同概念。 常考陷阱 把分界寫成 2%、3% 或 5%：本單元採用的分界是 1%，且恰好 1% 已達多型性門檻。 把 CYP2C9*1、*2、*3 全稱為 SNP 或野生型：共同名稱是等位基因；兩個等位基因的組合才用來描述個體基因型。 看到「單一鹼基」就選 SNP：還要看是否描述同一條染色體上的多處變異組合；整組應稱單型。 把 gefitinib 腹瀉配給 P-gp、OATP1B1 或 MRP2：應掌握的配對是 BCRP。 把 simvastatin 肌病變或 enalapril 血中濃度列為 P-gp 的代表關聯：前者應連結 SLCO1B1／OATP1B1；後者不是本單元的正確 P-gp 配對。 把 albuterol 反應下降配給 MDR、磺醯脲受體或 ACE 基因：應連結 β2 腎上腺素受體基因。 把轉運方向與變異效果一概而論：P-gp、BCRP 是外排，OATP1B1 是攝取；實際影響仍須看所在組織、受質及變異功能。 記憶口訣 「一趴分界；一點 SNP，同條多點單型。」 「星號分形式，兩個配基因型。」記住 allele 與 genotype 的差別。 「P-gp：地吸、環濃、紫效、依抗。」依序對應 digoxin 吸收、cyclosporine 濃度、paclitaxel 療效、etoposide 抗藥性。 「吉非腹瀉 BCRP，辛伐肌病 OATP；沙丁反應看 β2。」