藥物晶型鑑定方法

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建立於 2026年10月22日

學習重點 多晶型是「化學成分相同，晶體排列不同」；鑑別重點在固態中的分子排列、局部環境與分子間作用力。 紅外線光譜（IR）是本單元最高頻的正確答案，可藉固態樣品吸收峰的位置、形狀及分裂情形辨識不同晶型，也能直接測定固體粉末。 可用於晶型分析的方法包括粉末 X 光繞射、Raman 光譜、固態核磁共振，以及 ATR、漫反射等固態紅外線取樣方式。 藥物溶解後，原有晶格就不再保留；溶液態分析能鑑別分子，不能辨認原始晶型。紫外光、螢光、質譜、LC-MS/MS、原子吸收、擴散 NMR 都屬此類。 英文選項要分清楚：diffuse reflectance（漫反射 IR，可用）與diffusion spectroscopy（擴散 NMR，不可用）只差一個字。 核心觀念 一、多晶型的本質：同一分子，不同固態排列 藥物多晶型（polymorphism）是指同一化學物質具有不同晶體結構的現象。不同晶型的化學成分相同，但分子在晶格中的排列方式或構形可能不同，造成分子間氫鍵、局部電子環境與晶體堆積情形改變。 因此，不同晶型可能呈現不同的熔點、溶解度、溶離速率及物理安定性。晶型鑑別不是只確認「這是哪一種藥物」，而是要辨識同一藥物以哪一種固態結構存在。所以選方法的唯一判準是：這個方法是否在固態下量測、保留晶格資訊。 多晶型也不能直接等同於無定形。晶體具有長程有序排列，無定形則缺乏長程有序結構。水合物或溶劑合物是晶體中納入水或溶劑，化學組成已不同，亦不宜與多晶型混為一談。 二、紅外線光譜：從振動差異辨識晶型 紅外線光譜主要觀察分子振動造成的吸收。不同晶型雖具有相同官能基，但晶體中的氫鍵、分子構形及周圍環境不同，因此吸收峰的位置、形狀、相對強度或分裂情形會出現差異，可作為晶型鑑別依據。IR 可直接以固體粉末取樣，故也是「可直接測定固體粉末晶型」的答案。 判讀時不能只看有沒有某個官能基，而應比較完整光譜特徵，尤其是指紋區。相同化學結構，不代表固態紅外線光譜必定相同。 當選項為紅外線、紫外線、質譜、核磁共振、原子吸收、螢光等一般方法，題幹問「最適於鑑定多形性」「可偵測多形性」「可直接測定固體粉末晶型」時，答案都選紅外線光譜。 紅外線取樣方式原理與應試重點 衰減全反射紅外線，ATR-IR（attenuated total reflectance）利用全反射介面產生的倏逝波與樣品表層作用，取得紅外線吸收資訊；固體可直接壓在晶體上測定，可用於晶型鑑別。 漫反射紅外線，diffuse reflectance IR（DRIFTS）收集粉末樣品散射後的紅外線訊號，適合固體粉末分析，可觀察不同晶型的光譜差異。 兩者都是固態紅外線的取樣方式。「反射」不表示無法判斷晶型。實務上須注意研磨、壓片等製備過程可能引起晶型轉變，並以參考光譜比對。 三、其他可分析固態晶型的方法 方法主要觀察內容晶型分析重點 粉末 X 光繞射，PXRD晶體週期性排列所產生的繞射圖譜不同晶體結構具有特徵性繞射峰，是鑑別晶相的重要方法。 Raman 光譜非彈性散射反映的振動資訊分子構形、晶格振動及分子間作用的差異反映於光譜，可用於多晶型分析。 固態核磁共振，solid-state NMR固態中原子核的局部化學環境不同晶體排列造成化學位移等訊號差異，可用於區分晶型。 錠劑中的藥物仍以固態存在，因此 Raman、X 光繞射及固態 NMR 均可用於分析錠劑中藥物的晶型。賦形劑訊號、藥物含量及晶相混合可能影響判讀，但方法本身可用。 四、溶液態分析的限制：溶解後失去原始晶格資訊 將不同晶型的同一藥物溶解或氣化離子化後，原有晶格即被破壞，各晶型得到的是相同的分子。此時量得的訊號只反映分子本身，無法回推原先固體屬於哪一種晶型。 方法主要用途或量測對象本單元判斷 擴散核磁共振，diffusion spectroscopy／DOSY溶液中物種的擴散係數不能判斷晶型；須與固態 NMR 區別。 一般核磁共振光譜法（未註明固態）溶液中原子核的化學環境題目只寫「核磁共振」時，視為溶液 NMR，不是鑑定多形性的適當選項。 LC-MS/MS液相層析分離，再以串聯質譜分析成分須先溶解萃取，不能分析錠劑中藥品的晶型。 質譜離子的質荷比及碎片鑑別分子量與結構；不同晶型分子量相同，無法區分。 紫外光、螢光光譜電子躍遷相關訊號，多於溶液中測定反映發色團，不反映晶格排列，不是晶型鑑別方法。 原子吸收光譜元素原子化後的特徵吸收用於金屬元素定量，與晶型無關。 常考陷阱 「同一藥物官能基相同，所以 IR 無法分辨晶型」：錯。氫鍵與晶體環境不同，會造成振動吸收差異。 diffusion 與 diffuse 混淆：diffusion spectroscopy（NMR）是溶液擴散測定，不能判斷晶型；diffuse reflectance（IR）是固體粉末漫反射，可以判斷晶型。看到括號註明 NMR 或 IR 即可分辨。 「所有 NMR 都能分析晶型」：錯。只有標明 solid-state 的固態 NMR 可用；未標明的「核磁共振光譜法」與擴散 NMR 都不選。 「ATR 或漫反射只是反射測量，不能分析多晶型」：錯。兩者均可取得固態紅外線光譜。 「LC-MS/MS 靈敏度高、專一性高，所以能分析晶型」：錯。靈敏度與能否保留晶格是兩回事，溶解後晶型差異即消失。 「質譜能確認分子量，所以也能確認晶型」：錯。不同晶型分子量相同。 「紫外光、螢光光譜也是光譜法，可解析晶型」：錯。這些方法反映電子躍遷，常在溶液中測定，不能鑑別晶型。 「分析錠劑不能用光譜或繞射法」：錯。Raman、X 光繞射與固態 NMR 均可用於錠劑。 記憶口訣 「同成分，異排列；辨晶型，留固態。」先判斷方法是否保留原始固體結構。 「紅、拉、繞、固核磁；溶後難追原晶型。」紅代表紅外線（含 ATR、漫反射），拉代表 Raman，繞代表 X 光繞射，固核磁代表固態 NMR。 「紫、螢、質、原、擴散、液質，全都溶掉看不到晶。」紫外、螢光、質譜、原子吸收、擴散 NMR、LC-MS/MS 都不能判斷晶型。