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學習重點 辨認tropane（莨菪烷）含氮雙環骨架，並區分骨架名稱（tropane）、含氮醇母體（tropine、scopine、ecgonine）與酯化所接的酸（tropic acid、benzoic acid）。 掌握 atropine、hyoscyamine、scopolamine 的關係：atropine＝（±）-hyoscyamine，scopolamine（hyoscine）比 hyoscyamine 多一個環氧橋。 由 cocaine 的兩個酯基推導完全水解產物：ecgonine＋methanol＋benzoic acid；cocaine 的基本結構（母體）是 ecgonine。 辨認天然（－）-cocaine 的結構與立體化學，不能只看苯環或酯基判讀。 連結茄科（Solanaceae）＝tropane 生物鹼、生合成前驅物 ornithine，並排除 hygroline、tropic acid 等易混淆成分。 核心觀念 一、共同骨架：tropane 是含氮橋接雙環 Tropane 的基本骨架為 8-azabicyclo[3.2.1]octane，由一個吡咯啶環（五員）與一個哌啶環（六員）共用氮橋組成，典型成員在氮上帶 N-methyl，屬三級胺。基本骨架是雙環，不能因整個分子另帶苯環，就把 tropane 骨架說成三環。（－）-Hyoscyamine 與（－）-cocaine 雖然取代基與藥理作用不同，共同的化學架構都是 tropane；tropic acid、benzoic acid 只是各自的酸性酯化部分，並非兩者共有。 生合成上，tropane 生物鹼的前驅物為鳥胺酸（ornithine）：ornithine 經 putrescine、N-methylputrescine，再環化成 N-methyl-Δ¹-pyrrolinium 陽離子，之後與乙酸單位延長並再次環化形成 tropane 雙環。作答時應鎖定「前驅物為 ornithine」這項敘述；「由 pyrrolidine 與兩分子乙酸直接縮合而成」並不是正確的完整描述。 Hyoscyamine、atropine、scopolamine 是茄科植物（顛茄、莨菪、曼陀羅等）的代表性生物鹼，因此題目問「茄科植物含何類生物鹼」，答案是 tropane，不是 isoquinoline、quinoline 或 indole。Cocaine 則來自古柯科古柯屬植物。可見骨架分類與植物科別不是同一件事，也不能說 tropane 生物鹼主要分布於唇形科。 二、先拆成「含氮醇＋酸」，再辨認成員 成分結構關係辨認重點 HyoscyamineTropine 與 tropic acid 形成的酯天然主要為（－）型；屬 tropine 衍生物、茄科生物鹼 Atropine（±）-Hyoscyaminehyoscyamine 的外消旋體；屬 tropine 衍生物 Scopolamine（hyoscine）Scopine 與 tropic acid 形成的酯具 6,7-環氧橋；scopine 即 6,7-環氧化的 tropine，仍歸於 tropine 衍生物 CocaineEcgonine 的甲酯兼苯甲酸酯具雙酯結構，有局部麻醉作用 Tropic acid參與酯化的酸性部分本身不含氮，不是 tropane 生物鹼 HygrolinePyrrolidine 類生物鹼單環，不具 tropane 雙環；不是 tropine 衍生物，也不是茄科 tropane 生物鹼 Tropane、tropine、tropic acid名稱相近，意義不同：tropane 是基本骨架；tropine 是 C3 帶羥基的含氮醇；tropic acid 是與該醇形成酯的酸。判斷是否為生物鹼時，不可只看名稱中是否出現「trop」，要看是否含有 tropane 含氮雙環。 三、Atropine 與 hyoscyamine：關鍵在外消旋 Atropine＝（±）-hyoscyamine，由等量的（＋）與（－）對映異構物組成，旋光互相抵消。Tropine 本身為對稱的內消旋（meso）結構，不具旋光性；hyoscyamine 的旋光來自 tropic acid 部分的不對稱碳。天然（－）-hyoscyamine 在萃取、加熱或鹼性條件下，tropic acid 的 α 碳容易消旋化，便形成 atropine。 因此 atropine 不是單獨的（＋）-hyoscyamine，也不是（±）-hyoscine；hyoscine 是 scopolamine 的別名，（－）-hyoscine 即天然 scopolamine。另須注意，旋光方向（＋／－）與絕對組態 R／S 是不同的標示系統，不能直接把負旋光等同於 S 組態。 四、Scopolamine：多出 6,7-環氧橋 比較（－）-scopolamine 與（－）-hyoscyamine，差異在 scopolamine 的 tropane 環 C6、C7 之間多一個氧橋，形成環氧結構（epoxide）。其含醇部分稱為 scopine；hyoscyamine 的含醇部分為 tropine。 兩者都保有 N-methyl，也都是 tropic acid 的酯，所以差異不是「少一個 N-methyl」，更不是「少一個 epoxide」。Scopolamine 也沒有 C2-carbomethoxy；C2 的甲氧羰基是 cocaine 的特徵。基本 tropane 骨架為雙環，scopolamine 則因環氧橋多一個環，應區分共同骨架與個別衍生物的環數。 五、Cocaine：從取代基辨認天然立體結構 Cocaine 同樣具有 N-methyl tropane 骨架，特徵是C2 的甲氧羰基（－COOCH₃）與C3 的苯甲醯氧基（－OCOC₆H₅）。前者是羧酸與甲醇形成的酯，後者是醇與苯甲酸形成的酯，合計為兩個酯基（diester）；cocaine 具局部麻醉作用。 天然（－）-cocaine 的絕對組態為（1R,2R,3S,5S），以 α／β 表示時，C2 甲氧羰基與 C3 苯甲醯氧基均為 β 取向，即 2β-carbomethoxy-3β-benzoyloxytropane。辨認結構圖的順序： 確認有 N-methyl 的橋接雙環（tropane）。 確認 C2 接 －COOCH₃、C3 接苯甲酸酯（不是 tropic acid 酯，也不是肉桂酸酯）。 確認兩個取代基的楔線方向符合 2β、3β 的天然組態；C2 取代基方向相反者為 pseudococaine 類異構物，整體鏡像則為（＋）-cocaine。 結構圖可旋轉或改變繪圖視角，因此不能只靠某條鍵畫在紙面上方或下方作答，必須連同橋接骨架及楔線一起判斷。只確認分子式或官能基相同，仍不足以辨認天然（－）型。 六、水解：先找酯鍵，再還原成醇與酸 原成分完全水解產物推導關鍵 Atropine、hyoscyamineTropine＋tropic acid切開 tropine 與 tropic acid 間的酯鍵 ScopolamineScopine＋tropic acid含醇部分保有環氧橋 CocaineEcgonine＋methanol＋benzoic acid甲酯與苯甲酸酯兩處均水解 Cocaine 的 C2 甲酯水解後產生甲醇（methyl alcohol、methanol），並恢復羧基；C3 苯甲酸酯水解後產生苯甲酸（benzoic acid），並恢復羥基。兩個酯基都水解後剩下的含氮母體為 ecgonine（3-hydroxytropane-2-carboxylic acid）。Ecgonine 比 tropine 多一個 C2 羧基，所以 cocaine 水解得到的是 ecgonine，不是 tropine；反之，atropine、hyoscyamine 水解只得 tropine，不含 ecgonine。 因此，問 cocaine 與其他 tropane 生物鹼的共同骨架時答 tropane；問 cocaine 的基本骨架、酸水解後的基本結構或酯化母體時答 ecgonine。兩者描述層級不同，並不矛盾。 只水解其中一個酯基時，可得 benzoylecgonine（甲酯水解）或 ecgonine methyl ester（苯甲酸酯水解），不能與完全水解產物混為一談。Tropacocaine 雖名稱相近，卻是 pseudotropine 的苯甲酸酯，缺少 C2 羧酸甲酯，水解得到 pseudotropine 與 benzoic acid，不含 ecgonine。 七、古柯葉中的其他相關成分 古柯葉另含 cinnamoylcocaine（肉桂醯古柯鹼）及 α-、β-truxilline 等 ecgonine 衍生物。Cinnamoylcocaine 水解才會產生 cinnamic acid；truxilline 為肉桂醯基二聚化的產物，水解得到 truxillic acid。這些都不是 cocaine 本身的水解產物或基本骨架。另外，secologanin 與 strictosidine 是單萜吲哚生物鹼生合成的中間物，與 cocaine 骨架無關。 常考陷阱 「Tropic acid 屬於 tropane alkaloids」：錯在把酯的酸性組成部分當成含氮生物鹼。 「Hyoscyamine 與 cocaine 的共同架構是 tropic acid／benzoic acid／phenylacetic acid」：酸性部分各不相同，共同的是 tropane 骨架。 「Tropane 生物鹼具三環結構」：基本骨架為橋接雙環；scopolamine 多出的環來自環氧橋。 「由 pyrrolidine 與 2 分子乙酸縮合而成」「主要分布於唇形科」：正確敘述是前驅物為 ornithine，主要見於茄科（及古柯屬）。 「茄科含 isoquinoline／quinoline／indole 生物鹼」：茄科代表性生物鹼為 tropane 類。 「Hygroline 是 tropine 衍生物或茄科生物鹼」：它是單環 pyrrolidine 類，與 hyoscyamine、atropine、scopolamine 不同類。 「Atropine 是（－）-hyoscine、（＋）-hyoscyamine 或（±）-hyoscine」：應鎖定（±）-hyoscyamine；hyoscine 是 scopolamine。 「Scopolamine 少一個 epoxide、少一個 N-methyl，或多一個 2-carbomethoxy」：真正差異是多一個 6,7-環氧橋。 「Cocaine 水解產生 benzaldehyde」：苯甲酸酯水解得苯甲酸，不是苯甲醛；酯水解不會產生醛。 「Cocaine 水解產生 cinnamic acid 或 tropine」：cinnamic acid 來自 cinnamoylcocaine；cocaine 的含氮產物是 ecgonine，不是 tropine。 「Cocaine 的基本骨架為 secologanin、strictosidine、α-truxilline 或 truxillic acid」：前兩者屬吲哚生物鹼生合成中間物，後兩者是古柯中其他成分，正解為 ecgonine。 「Atropine、hyoscyamine、tropacocaine 水解可得 ecgonine」：只有具 C2 羧酸甲酯的 cocaine 才會得到 ecgonine。 結構辨認題：注意把 tropic acid 酯、肉桂酸酯誤畫在 C3，或 C2 取代基方向相反、整體鏡像的選項，皆非天然（－）-cocaine。 記憶口訣 「阿托正負莨菪鹼，東莨多座環氧橋；古柯雙酯拆兩處，芽子鹼、甲醇、苯甲酸。」 其中「東莨」指東莨菪鹼（scopolamine），「芽子鹼」即 ecgonine。再記「共同骨架看 tropane，古柯母體看 ecgonine；茄科莨菪鳥胺酸，肉桂留給肉桂醯」，就能分清骨架層級、生合成前驅物與水解產物。