學習重點 掌握吲哚生物鹼的辨識原則:由骨架、代表成分與生藥來源交叉判斷,不能只看名稱或氮原子數。 區分單萜吲哚生物鹼的 corynane(corynanthe)、aspidospermane、ibogane 三大骨架。熟記 catharanthine、vindoline、reserpine、brucine 的歸類,並知道 bornane 不屬於此分類。 熟記馬錢子的主要生物鹼 strychnine:來源部位、中樞興奮作用、毒性比較與用途。 建立吳茱萸、鉤藤、蘿芙木、麥角、育亨賓樹皮的成分配對。排除 quinoline、isoquinoline、steroidal、imidazole 類干擾選項。 比較常見成分的氮原子數,特別辨認具有四個氮原子的 vinblastine。 核心觀念 一、吲哚骨架與生合成來源 典型吲哚(indole)骨架由苯環與含一個氮原子的五員環稠合而成。吲哚環中的氮屬吡咯型,其孤電子對參與芳香性,因此鹼性很弱,不能與一般脂肪族胺的鹼性等同。整個生物鹼分子還可能有其他含氮部分,所以「屬於吲哚類」不代表「整個分子只有一個氮」。 吲哚生物鹼的含氮部分多源自色胺酸(tryptophan),經脫羧形成色胺(tryptamine)。單萜吲哚生物鹼的生合成途徑如下: tryptamine 與單萜來源的 secologanin 縮合,形成 strictosidine。 strictosidine 經環化、重排等反應,使分子中的 C9 或 C10 單萜單元呈現不同排列型式。 單萜單元的排列型式就是骨架分類的依據。 吲哚生物鹼也包含經複雜環化、氧化而成的衍生類型,例如氧化吲哚(oxindole)、ergoline、pyrroloindole。不必要求每個成分都保留外觀相同的簡單吲哚環。 二、單萜吲哚生物鹼的骨架分類 骨架類型單萜單元特徵代表成分 Corynane type(corynanthe 型)保留 secologanin 原有排列(未重排)Reserpine、yohimbine、ajmalicine;由 corynanthe 型中間體再重排而來的 strychnos 系 strychnine、brucine 也歸於此系 Aspidospermane type單萜單元經重排長春花的 vindoline Ibogane type單萜單元經重排長春花的 catharanthine、iboga 的 ibogaine Bornane一般單萜化合物的雙環骨架(如 borneol、camphor)不是單萜吲哚生物鹼的終產物骨架類型 Reserpine 來自蘿芙木 Rauvolfia serpentina 的乾燥根。若題目問其結構「由 tryptamine 與何者組成」,答案是 tryptamine 單元加上 corynane type 的單萜單元。請連結「蘿芙木—reserpine—單萜吲哚類—corynane type」。 Brucine 與 strychnine 結構幾乎相同(brucine 為二甲氧基衍生物)。若以 corynane-type 單萜吲哚為框架,並與 physostigmine、pilocarpine、emetine 比較,應選 brucine。其他三者都不是單萜吲哚生物鹼。 三、馬錢子:來源、主要成分與毒性 馬錢子(Nux vomica)為 Strychnos nux-vomica 的乾燥成熟種子,主要活性生物鹼為 strychnine(番木鱉鹼、士的寧),另含 brucine(馬錢子鹼)。兩者都屬吲哚生物鹼。 Strychnine 的藥理與毒性重點: 具強烈中樞神經興奮作用。 作用機轉為拮抗脊髓及腦幹的抑制性甘胺酸受體,造成反射亢進與強直性痙攣。 毒性高於 brucine(brucine 毒性明顯較弱)。 曾作為滅鼠藥。 四、吳茱萸與其他重要吲哚類生藥 吳茱萸的指標成分為 evodiamine(吳茱萸鹼)與 rutaecarpine(吳茱萸次鹼),皆屬吲哚喹唑啉類(indoloquinazoline)生物鹼。名稱中雖有 quinazoline,仍屬吲哚相關骨架,不可誤判為金雞納的 quinoline 類。 生藥或來源代表成分分類重點 吳茱萸Evodiamine、rutaecarpine吲哚喹唑啉類 鉤藤Rhynchophylline(鉤藤鹼)氧化吲哚類(oxindole),歸入吲哚生物鹼大類;與降血壓作用相關 蘿芙木 RauvolfiaReserpine單萜吲哚類,corynane type 麥角 ErgotErgonovine(ergometrine)ergoline 骨架,屬吲哚類 育亨賓樹 Pausinystalia yohimbe 樹皮Yohimbine屬吲哚類 馬錢子 Nux vomicaStrychnine、brucine吲哚類 長春花 Catharanthus roseusCatharanthine、vindoline、vinblastine依序對應 ibogane、aspidospermane、雙吲哚類 吳茱萸、鉤藤、山茱萸、延胡索要分清楚: 山茱萸以環烯醚萜苷等成分為主,不含上述吲哚生物鹼。 延胡索含 tetrahydropalmatine 等異喹啉類。 五、氮原子數與非吲哚類的排除 氮原子數須依整個分子計算,包含環內氮與環外含氮官能基。Physostigmine(eserine,毒扁豆鹼)屬 pyrroloindole 類,除兩個環氮外,另有氨基甲酸酯的氮,合計三個氮。 成分氮原子數辨識重點 Physostigmine(eserine)3吲哚相關生物鹼,不是四個氮 Strychnine2馬錢子主要生物鹼 Reserpine2蘿芙木生物鹼 Vinblastine4雙吲哚生物鹼,由 catharanthine 衍生單元與 vindoline 單元組成,各含兩個氮 常見的非吲哚干擾成分: 金雞納(Cinchona)的 quinine、quinidine 屬喹啉類(quinoline)。它們雖由色胺酸生合成,結構上已非吲哚。 吐根成分 emetine 屬異喹啉類(isoquinoline)。 藜蘆成分 protoveratrine A 屬類固醇生物鹼。 pilocarpine 屬咪唑類(imidazole)。 常考陷阱 「Bornane 是單萜吲哚生物鹼的常見終產物骨架」:錯。Bornane 是一般單萜(樟腦、龍腦)的骨架,與 ibogane、aspidospermane、corynane 不同類。 「Catharanthine 屬 aspidospermane」:錯。Catharanthine 配 ibogane,vindoline 才配 aspidospermane。也不要被 morphinan(嗎啡類,屬異喹啉衍生)誤導。 「Reserpine 的單萜部分屬 ibogane、aspidospermane 或 ajmaline type」:錯。應選 corynane type。 「Physostigmine、pilocarpine、emetine 屬 corynane-type 單萜吲哚」:錯。Physostigmine 雖含吲哚相關結構,但不含單萜單元。符合者為 brucine。 「鉤藤鹼屬 quinoline、isoquinoline 或 tropane」:錯。鉤藤鹼是 oxindole 類,大類判為 indole。 「育亨賓樹皮生物鹼屬 quinoline、piperidine 或 imidazole」:錯。Yohimbine 屬 indole。 「Cinchona 的活性成分屬吲哚類」:錯。Ergot、Rauwolfia、Nux vomica 都屬吲哚類,唯獨 Cinchona 為 quinoline。 「Emetine、protoveratrine A 屬吲哚類」:錯。前者為 isoquinoline,後者為類固醇生物鹼。題目寫成 protoveratine 等近似拼字時,仍指同一成分。 「馬錢子的主要成分為 eserine、canescine 或 emetine」:錯,應選 strychnine。 Eserine 為毒扁豆鹼 physostigmine 的別名。 Canescine 為蘿芙木屬成分。 Emetine 為吐根成分。 「Strychnine 毒性比 brucine 低」:錯,strychnine 較毒。另外三項敘述正確:主要存於成熟種子、屬 indole 類、可作滅鼠藥。 「含 evodiamine、rutaecarpine 的是山茱萸或鉤藤」:錯,應鎖定吳茱萸。 「雙吲哚只有兩個氮」:錯。Vinblastine 整個分子共有四個氮,是 physostigmine、strychnine、reserpine、vinblastine 四者中唯一具四個氮者。 記憶口訣 「Cath 配 Ibo,Vindo 配 Aspido;Res、Bru 配 Cory;Bornane 是外人。」先背成分與骨架的固定配對。 「吳有兩鹼:Evo、Ruta;馬有兩鹼:Stry、Bru,Stry 更毒。」同時記住來源與毒性比較。 「馬二、蘿二、豆三、長春四。」依序代表: 馬錢子 strychnine:二氮 蘿芙木 reserpine:二氮 毒扁豆 physostigmine:三氮 長春花 vinblastine:四氮 「金雞喹啉、吐根異喹、藜蘆固醇、毛果咪唑——四個都不是吲哚。」