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學習重點 運用CIP 優先序規則判定 R/S 與 E/Z，熟悉楔形線及 Fischer 投影式的觀察方向。 區分鏡像異構物、非鏡像異構物與構形異構物，掌握 ephedrine、pseudoephedrine 的相互關係。 判斷雙鍵是否具有幾何異構，並以高優先基的相對位置辨認Z-sulindac。 記住5α-androstane 全反式稠合、acetylcholine 的 synclinal 構形及 S-warfarin 的效價特徵。 理解indomethacin 的 indole 7 位氫如何造成芳香環不共平面。 核心觀念 一、構型、構形與立體異構物 構型（configuration）描述 R/S、E/Z 等立體排列；構形（conformation）則描述單鍵旋轉或環翻轉所形成的空間形狀。一般單鍵旋轉不會使掌性中心由 R 變成 S。 類型定義與判斷代表例 鏡像異構物（enantiomers）互為不能重疊的鏡像；對本單元具有相同骨架的多掌性中心分子，對應中心的 R/S 全部相反。(−)-ephedrine 與 (+)-ephedrine 非鏡像異構物（diastereomers）立體異構但不互為鏡像；多掌性中心分子可只有部分中心相反，E/Z 異構物也屬此類。ephedrine 與 pseudoephedrine 構形異構物因單鍵旋轉等方式形成不同空間排列。acetylcholine 的 gauche 與 anti 構形 互變異構物（tautomers）涉及質子位置與鍵結位置改變，例如酮式與烯醇式，屬構造異構。生物等排物（bioisosteres）是藥物設計中以性質或作用相近基團替換的概念，不是上述立體異構關係。 二、R/S 的標準判讀程序 確認掌性中心與編號：通常為連接四個不同基團的四面體碳。依結構標示逐一判定，不可只憑分子外觀或熟悉的藥名作答。 比較直接相連原子：原子序較大者優先，例如 O > N > C > H；同位素則質量數較大者優先。 第一層相同就逐層外推：將下一層相連原子按原子序由大到小排列，在第一個差異處決定優先序，不是比較整個基團的體積或總重量。 重鍵按重複原子處理：例如羰基碳在比較時須納入兩個氧的連接資訊；芳香環也須依重鍵展開規則比較。 最低優先基朝後：看 1→2→3，順時針為 R，逆時針為 S。最低優先基朝前時，判讀結果反轉。 實楔線朝前、虛楔線朝後，普通直線通常位於紙面。若最低優先基在紙面內，應先在心中轉動分子，使它朝後，再判定方向；也可交換它與朝後基團的位置，判讀後反轉一次。 Fischer 投影式：橫前直後。水平鍵朝向觀察者，垂直鍵遠離觀察者；最低優先基在水平線時須反轉答案。整張投影式在紙面旋轉 180° 保持構型，旋轉 90° 則不能視為同一構型。 有兩個中心時，必須各自排優先序，再依標示順序寫出結果；標為 2、2′ 的兩個中心也同樣處理，不能因結構看似對稱，就假定兩者必然同為 R 或同為 S。 三、Ephedrine 與 pseudoephedrine 以帶 OH、連接苯環的碳為 C1，帶甲胺基與甲基的碳為 C2，其構型如下： 名稱絕對構型與 (−)-ephedrine 的關係 (−)-Ephedrine1R,2S本身 (+)-Ephedrine1S,2R鏡像異構物 (+)-Pseudoephedrine1S,2S非鏡像異構物 (−)-Pseudoephedrine1R,2R非鏡像異構物 C1 的優先序為OH > C2 側鏈 > 苯環 > H，因側鏈下一層含 N。C2 的優先序為甲胺基的 N > C1 側鏈 > 甲基 > H。 因此，(−)-ephedrine 無論與 (+)-pseudoephedrine 或 (−)-pseudoephedrine 比較，都只有一個中心相反，皆為diastereomers。旋光符號 (+)/(−) 是實驗測得，與 R/S 沒有固定對應關係。 四、幾何異構與 Z-sulindac 一般烯烴具有 E/Z 異構的必要條件，是雙鍵兩端碳各自連接兩個不同基團。任一端有兩個相同基團，就無法形成這組幾何異構。 CF2=CF2：每端都是兩個 F，沒有幾何異構物。 CHF=CHF、CHF=C(CH3)H、C(CH3)F=CHF：每端的兩個基團均不同，皆具有幾何異構物。 判定 E/Z 時，先分別找出雙鍵兩端的高優先基：同側為 Z，異側為 E。不能任選兩個看起來較大的基團，也不能一律把 Z 當成兩個苯環同側。 Z-sulindac的辨認重點是茚環與外側芳環之間的環外雙鍵。外側雙鍵碳上，芳環的優先序高於 H；茚環端則須比較沿環延伸的兩條路徑，依 CIP 規則逐層判斷。兩端高優先路徑同側者，才是 Z 型。圖形旋轉或翻面後仍應依此判定。 五、Warfarin 的構型與效價 (S)-warfarin 的抗凝血效價較 (R)-warfarin 強，本單元採 S 型為 R 型四倍以上的敘述。R 型仍具有抗凝血作用，不能說只有 S 型有活性。 其掌性碳四個基團的優先序為4-hydroxycoumarin-3-yl > phenyl > CH2COCH3 > H。將 H 朝後，前三者呈逆時針即為 S；若 H 朝前，則須反轉判讀。 六、5α-Androstane 的環稠合 5α-androstane 的 A/B、B/C、C/D 均為 trans，亦即 all trans。5α 表示 C5 的氫位於 α 面，與 C10 上 β 面的角甲基分處兩面，因此 A/B 為反式稠合。 相較之下，5β-androstane 的 A/B 為 cis，而 B/C、C/D 仍為 trans。反式稠合不代表每個環都是平面；飽和六員環仍有其立體構形，不能把 all trans 解讀成所有原子共平面。 七、Acetylcholine 的構形 以 O–C–C–N 的二面角描述其構形：synperiplanar 約 0°、synclinal 約 60°、anticlinal 約 120°、antiperiplanar 約 180°。 本單元最安定構形為synclinal，也稱 gauche。帶正電的四級銨基與含氧基團間的分子內作用有助於穩定彎折構形，不能直接套用簡單烷類「anti 最穩定」的結論。 八、Indomethacin 的位阻與共平面性 Indomethacin 的 indole N1 連接對氯苯甲醯基，鄰近的indole 7 位氫與該取代基產生空間位阻，使兩芳香環採取非共平面構形。2 位則帶有甲基，辨認「哪個位置的氫」時不可混淆。 芳香環本身通常近似平面，但兩個相連的芳香環不一定彼此共平面。鄰近基團的位阻可使環系扭轉，改變分子形狀及其與受體或酵素結合時的適配程度。 常考陷阱 「左旋就是 S」：錯。旋光方向與絕對構型須分開判斷。 「Ephedrine 與 pseudoephedrine 是鏡像異構物」：錯。此處比較為非鏡像異構物。 「基團越大，CIP 優先序越高」：錯。先比原子序，再逐層比較。 「最低優先基朝前仍直接讀順逆時針」：錯。必須反轉結果。 「有雙鍵就有幾何異構」：錯。兩端各自都須接不同基團。 「5α 的三組稠合有 cis」：錯。5α-androstane 為 all trans。 「Acetylcholine 最穩定為 antiperiplanar」：錯。應選 synclinal。 「Indomethacin 是 2 位氫造成干擾」：錯。關鍵為 7 位氫。 記憶口訣 「橫前直後，低前反讀」：Fischer 投影與 R/S 判讀。 「Z 同、E 異，先比優先序」。 「麻黃負旋 R、S；偽麻正旋 S、S」。 「五 α 全反，膽鹼 gauche，Indo 七氫」。