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學習重點 能從結構辨認不對稱碳，並知道 sulfoxide 的硫也能形成手性中心。 分清鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋體及 eutomer／distomer；R/S 不能直接推算旋光方向。 掌握Easson-Stedman 三點接觸理論，理解 epinephrine 的立體選擇性與氫鍵的關係。 分別記憶藥物的主要活性異構物與製劑所含異構物，尤其是 omeprazole、esomeprazole、naproxen、methylphenidate 及 GABA 類似物。 認識立體組態可改變藥效強度、代謝速率，甚至使兩個異構物呈現不同藥理作用。 核心觀念 一、手性判斷與基本名詞 判斷不對稱碳時，先找四面體碳原子是否連接四種不同取代基。雙鍵上的碳不屬於這類不對稱碳；環狀結構則須沿環的兩個方向比較，不能因為兩邊都接碳就判定相同。具有手性中心不代表整個分子必然具有旋光性，仍須注意內部對稱等情形。 手性不限於碳。Omeprazole 的兩個硫上有機取代基不同，其sulfoxide 硫原子形成手性中心，因此沒有不對稱碳也可能具有鏡像異構物。 名詞定義與判斷重點 Enantiomer，鏡像異構物互為鏡像且不能重疊；單靠旋轉分子不能使兩者重疊。 Diastereomer，非鏡像異構物互為立體異構物，但不是鏡像關係；不限於具有多個手性碳的情況，幾何異構物也屬此類。 Racemate，消旋體一對鏡像異構物以等量混合，旋光互相抵消。 Eutomer針對指定藥理作用，活性較高或提供主要活性的鏡像異構物。 Distomer針對同一作用，活性較低的鏡像異構物；不代表必然完全無活性。 R/S 是絕對組態，(+)/(−) 是實測旋光方向，兩者沒有固定對應。不能認為 R 一定右旋，或 S 一定左旋。Pharmacophore 指產生作用所需的藥效團；ligand 指配體，都不是主要活性異構物的專有名稱。 二、Easson-Stedman 三點接觸理論 此理論以藥物與受體間三個空間接觸點，解釋受體對鏡像異構物的辨識：較適合的異構物能形成三點接觸，另一異構物可能只能有效對應其中兩點，因此活性較低。這是解釋立體選擇性的模型，不宜擴張成所有藥物都必須恰有三個接觸點才有作用。 R-(−)-epinephrine的空間排列較有利，可使胺基、芳香環相關部位及 β-OH 配合受體。其中與 S-(+)-epinephrine 相比的重要差異，是β-OH 能形成有利的氫鍵。胺基的離子交互作用不是兩者活性差異的指定答案，也不是多形成共價鍵。 三、Omeprazole、esomeprazole 與 citalopram 藥物立體化學與辨識重點 Omeprazole手性中心在 sulfoxide 的硫；使用R、S 消旋混合物。 EsomeprazoleOmeprazole 的單一 S 型，不是 R 型，也不是消旋體。 Citalopram使用消旋體；核心為含氧的1,3-dihydroisobenzofuran，亦稱 phthalane，不是含硫的 isobenzothiophene。 EscitalopramCitalopram 的單一 S 型；S 型對 SERT 的親和力與選擇性高於 R 型。 Citalopram 的比較還包括S 型代謝速率較 R 型快。藥效較強與代謝較快可以同時成立，不能由受體親和力推論代謝一定較慢。 四、NSAIDs：有手性與單一異構物上市要分開 Naproxen 的丙酸 α-碳連接羧基、甲基、芳香基與氫，具有手性中心，並以S-(+) 光學活性異構物使用。它同時是「具有手性中心」及「以單一光學活性異構物上市」的重要代表。 Nabumetone、oxaprozin、tolmetin不具有此類手性中心。Oxaprozin 雖有丙酸側鏈，但其 α-碳沒有形成四種不同取代基，不能只看到「丙酸」就判為手性。 Suprofen 也具有手性，但傳統製劑使用消旋體；indomethacin、mefenamic acid 則無不對稱碳。因此，有手性不等於以單一異構物上市。Ibuprofen 的主要抗炎活性來自 S-(+) 型，傳統製劑為消旋體，體內可發生 R 型向 S 型轉換；另有單一 S 型製劑，不能把所有製劑一概而論。 五、帕金森氏症藥物的結構辨識 藥物辨識重點 Apomorphine具有手性，藥用組態為R-(−)；具 aporphine 多環骨架、相鄰兩個酚羥基及含氮環，可用於晚期帕金森氏症的 off 期。 Selegiline具有手性；結構含 propargyl 基，為 MAO-B 抑制劑。 Carbidopa具有手性；含 catechol、hydrazine 與 α-甲基，為周邊 dopa decarboxylase 抑制劑。 Ropinirole不具手性中心；具有 indolinone 骨架及二丙基胺側鏈。 六、GABA 類似物：baclofen 與 vigabatrin Baclofen 是 β-(4-氯苯基)-GABA，為 GABA 的結構類似物，也是GABA-B 受體致效劑，具有中樞性肌肉鬆弛作用，口服吸收快速。較高活性來自R-(−) 型，不是 S 型；傳統臨床製劑使用消旋體。 Vigabatrin 是 γ-vinyl GABA，主要活性型為S-(+)，製劑使用消旋體。它不可逆抑制 GABA aminotransferase，又稱 GABA transaminase、GABA-T，減少 GABA 分解而提高其濃度，絕非活化該酵素。 Vigabatrin 的小兒用途應辨識為嬰兒痙攣症，不可與一般小兒熱性痙攣混為一談。即使考題指定的錯誤敘述是「活化 GABA-T」，也不能因此將「對小兒熱性痙攣有良好療效」延伸為常規治療原則。 七、Chloramphenicol 與 methylphenidate Chloramphenicol 有兩個手性碳，共有四個立體異構物；具有顯著抗菌活性者為(1R,2R)，即 D-threo 型。不能只記 threo 就忽略其絕對組態，因為另一個 threo 鏡像異構物並不具有相同的顯著抗菌活性。 Methylphenidate 也有兩個手性中心。傳統臨床使用threo 消旋體，由 R,R 與 S,S 這一對鏡像異構物組成；主要活性來自d-threo 的 R,R 型，單一活性異構物製劑為 dexmethylphenidate。 辨認結構組合時，應先找出兩個手性中心，再判斷是否為互為鏡像的 threo 配對。不能只憑楔線朝向或圖中左右位置判斷；編號方式不同時，也應先確認各手性碳的位置。 八、鏡像異構物可具有不同用途 Levorphanol 與 dextrorphan 互為鏡像異構物。Levorphanol 具有鴉片類鎮痛作用；dextrorphan 具有鎮咳相關活性，也是 dextromethorphan 的活性代謝物。不能將兩者簡化為分別選擇性作用於 μ 與 κ 受體。 另一組常見比較為dextropropoxyphene 止痛、levopropoxyphene 鎮咳，旋光方向與上述嗎啡烷類例子不同。因此不能把「左旋鎮痛、右旋鎮咳」套用到所有藥物。結構辨識時，須連同骨架、官能基與立體組態一起判讀。 常考陷阱 「沒有不對稱碳，所以沒有手性」：忽略 sulfoxide 硫；omeprazole 即為代表。 「Omeprazole 是單一 S 型」：把母藥與 esomeprazole 混淆；前者消旋，後者單一 S 型。 「Eutomer 就是完全有效，distomer 就是完全無效」：兩者是針對特定作用的相對比較，distomer 也可能具有其他作用。 「Baclofen 的 S 型活性較高」：應記 R 型；vigabatrin 才是 S 型主要有效。 「Vigabatrin 活化 GABA-T」：應為不可逆抑制，減少 GABA 分解。 「Citalopram 含硫雜環」：其核心含氧；S 型的 SERT 親和力、選擇性與代謝速率均高於 R 型。 「鏡像異構物旋轉 180° 就能重疊」：旋轉不改變組態，仍不能重疊。 「主要活性型就是製劑唯一成分」：methylphenidate、vigabatrin 等傳統製劑仍可使用消旋體。 「結構未呈現也能直接指定藥名」：缺少圖示時，不能僅憑 S(+)、R(−) 或用途選項反推唯一藥物。 記憶口訣 「Es 記 S」：esomeprazole、escitalopram 都是 S 型。 「巴氯 R，維加 S；維加抑酵素」：分清活性組態與作用機轉。 「氯黴雙 R，拿普 S；阿樸 R 負旋」：chloramphenicol 為 R,R；naproxen 為 S；apomorphine 為 R-(−)。 「腎上腺 R 多氫鍵」：三點接觸的關鍵差異在 β-OH 的氫鍵。