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學習重點 藥物跨膜方式包括水相擴散、脂溶性擴散、載體運輸及胞吞作用；油水分配係數是脂溶性擴散的重要決定因素。 依費克擴散定律，在其他條件相同時，擴散速率與表面積、濃度差成正比，與膜厚度成反比。 Amantadine 在生理 pH 下雖主要呈質子化形式，其金剛烷骨架的高親脂性仍是理解其入腦能力的結構重點。 吸收運輸體飽和可使高劑量藥物的吸收比例下降，造成生體可用率降低；吸收比例下降不等於吸收總量下降。 P-glycoprotein（P-gp）是利用 ATP 的主動外排運輸蛋白，在血腦障壁限制 loperamide 進入腦部。 核心觀念 一、四種跨膜方式如何區分 細胞膜的脂質雙層內部具有疏水性。藥物能否通過，取決於分子大小、脂溶性、解離程度，以及是否有適合的運輸蛋白。 方式移動途徑判斷重點 水相擴散aqueous diffusion經水性孔道或細胞間隙移動受分子大小、孔道大小及濃度差影響；帶電物質也受電位差影響。 脂溶性擴散lipid diffusion藥物溶入脂質雙層，再穿越細胞膜油水分配係數是主要決定因素之一；也受解離程度、分子大小等影響。 載體運輸special carrier由膜上的運輸蛋白辨識並運送具有選擇性、可飽和性，也可能受競爭性抑制。 胞吞作用endocytosis膜內陷形成囊泡，將物質帶入細胞可運送大分子，部分透過受體辨識後進行。 油水分配係數（partition coefficient）表示藥物在油相與水相間的分配情形。對其他條件相近的分子而言，較能分配進油相者，通常較容易進入脂質膜。因此，看到分配係數與跨膜機制的配對，應聯想到lipid diffusion，不能將它當成所有運輸方式的共同主導因素。 載體運輸可分為促進性擴散與主動運輸。前者順電化學梯度移動，不直接消耗代謝能量；後者與能量供應耦合，可逆電化學梯度運送。主動運輸不一定直接使用 ATP，也可利用其他離子的梯度。 二、費克擴散定律：厚度是反比因子 單純被動擴散不需載體，也不直接消耗 ATP。以未帶電溶質為例，其淨移動方向由高濃度往低濃度。費克定律可寫成： 擴散速率＝D × K × A × 濃度差／h D：膜內擴散係數，愈大則擴散愈快。 K：膜與水相間的分配係數，反映藥物進入膜的傾向。 A：表面積，愈大則總擴散速率愈快。 濃度差：膜兩側差距愈大，淨擴散速率愈快。 h：膜厚度或擴散距離，愈厚則擴散愈慢。 不同教材對「通透係數」的定義略有差異。若定義P＝D × K／h，公式即為擴散速率＝P × A × 濃度差，不可再除以厚度，否則會重複計算。作答時掌握：表面積、通透率係數及濃度差增加，擴散加快；通過部位厚度增加，擴散減慢。 在膜性質固定等條件下，單純被動擴散速率隨濃度差增加，不會出現載體數量有限所造成的飽和現象。 三、Amantadine：親脂性與解離程度須合併判斷 血腦障壁的內皮細胞具有緊密連接，限制物質從細胞間隙通過。一般而言，小分子藥物若具有適當親脂性，較有利於經脂質膜進入腦部；帶電與高度極性通常不利於此途徑。 Amantadine 為一級胺，在生理 pH 下主要以質子化形式存在，但其金剛烷（adamantane）骨架是疏水性的碳氫籠狀結構，提供高親脂性。此結構特徵是理解它能進入中樞、用於治療帕金森氏症的重點。 「主要帶電」不等於所有分子都永久帶電，也不代表完全無法入腦。應合併考慮解離平衡與整體結構，不能說親脂性會使電荷消失。此處要辨認的是親脂性，而非親水性、親電性或容易被代謝。 四、吸收載體飽和：吸收比例與吸收總量不同 部分具有胜肽或胺基酸樣結構的藥物，可利用腸道運輸體吸收。例如PEPT1 是氫離子耦合的胜肽運輸體，可運送部分胜肽樣藥物；胺基酸類似物則可能利用其他胺基酸運輸體。不能只憑有胺基或醯胺鍵，就認定一定由 PEPT1 運送。 運輸體數量與單位時間的運送能力有限。低劑量時，運輸體可處理較大比例的藥物；劑量增加、逐漸達到飽和後，吸收量增加的幅度跟不上投藥量，因而吸收比例下降，口服生體可用率降低。 生體可用率是給藥劑量中，以原形進入全身循環的比例。比例下降時，實際進入體內的總量仍可能增加，只是未隨劑量等比例增加；不宜寫成「多出的藥物完全無法吸收」。 發生飽和的位置其他條件相同時的典型趨勢 吸收型運輸體吸收比例下降，生體可用率可能下降。 首渡代謝代謝掉的比例下降，生體可用率可能上升。 腸道外排運輸體排回腸腔的比例下降，生體可用率可能上升。 高劑量下生體可用率降低也可能涉及溶解度限制，並非所有情況都由運輸體造成。但當線索指向載體吸收及其容量限制時，應掌握吸收運輸體飽和的機制。 五、P-gp 與 loperamide 的血腦障壁外排 P-gp 屬於 ATP-binding cassette（ABC）運輸蛋白家族，透過 ATP 水解取得能量，將受質外排，因此屬於active transport protein，主動運輸蛋白。它不是血漿結合蛋白、受體蛋白或被動運輸蛋白。 在血腦障壁，P-gp 位於腦微血管內皮細胞朝向血液的一側，將受質排回血液，限制其在腦內累積。在腸道，P-gp 則可將藥物排回腸腔，影響口服吸收。 Loperamide 是作用於 μ-opioid 受體的止瀉藥，可減少腸道蠕動。它具有親脂性，也是P-gp 的受質；一般治療劑量下，血腦障壁的主動外排使其腦內濃度受限，因此不易產生明顯中樞類鴉片作用。 Loperamide 的含氮結構為三級胺，並非四級銨。其不易產生中樞作用的主因，也不是脂溶性太低、不會由胃腸道吸收、半衰期太短或 opioid 受體親和力太弱。應將能否進入作用部位與到達後能否作用於受體分開判斷。 常考陷阱 把厚度寫成正比：厚度增加代表擴散距離變長，速率下降；表面積、通透率係數與濃度差則與速率呈正向關係。 分配係數配到水相擴散：油水分配係數主要對應脂溶性擴散；水相擴散重視水性通路與分子大小。 認為帶電藥物絕對不能入腦：Amantadine 的判斷重點是金剛烷骨架提供高親脂性，不能改選高親水性或高親電性。 把所有飽和現象都判為生體可用率下降：須先分辨飽和的是吸收、代謝還是外排；吸收載體飽和才是本單元「劑量增加、吸收比例下降」的核心。 把生體可用率下降當成吸收總量下降：下降的是比例，總量仍可能增加。 把 P-gp 外排當成被動擴散：運送方向朝外不代表被動；P-gp 利用 ATP，屬主動運輸。 將 loperamide 缺乏明顯中樞作用歸因於受體作用弱：關鍵是 P-gp 限制腦內暴露；它仍能作用於腸道的 μ-opioid 受體。 記憶口訣 費克定律：「面大、差大跑得快；膜厚、路長慢下來。」 分配係數：「油水看分配，穿脂看親脂。」 吸收飽和：「載體有上限，加量降比例。」 P-gp：「燒 ATP 往外排，限制 loperamide 入腦來。」