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學習重點 區分總藥物濃度、游離濃度與游離分率：血漿蛋白結合直接影響游離部分，不代表藥物已從體內排除。 掌握主要結合對象：酸性藥物偏向白蛋白、鹼性藥物偏向α1-酸性醣蛋白、高脂溶性藥物可與脂蛋白結合。 蛋白結合具有可逆、結合位置有限、可飽和等特性；接近飽和時，結合量與游離濃度不再維持固定比例。 代謝與腎小管主動分泌促進原形藥物清除；腎小管再吸收使藥物回到血液，減少腎臟排除。 蛋白結合與代謝酵素誘導都可能改變游離藥物濃度，進而影響藥效與排除。 核心觀念 一、游離型、結合型與血中濃度 血中的藥物可分成游離型與蛋白結合型，兩者通常維持可逆的動態平衡： 游離藥物＋蛋白 ⇌ 藥物－蛋白複合體 總藥物濃度＝游離藥物濃度＋結合型藥物濃度；游離分率則是游離濃度占總濃度的比例。游離分率上升與游離濃度上升不是完全相同的概念，還必須考慮總濃度是否改變。 游離型：通常是能分布至作用部位、與受體作用，以及供代謝與腎臟排除的部分。能否穿膜仍與脂溶性、離子化程度及轉運機制有關。 結合型：通常不能直接與受體作用，也不易通過腎絲球過濾；解離後可補充游離藥物，因此血漿蛋白可作為藥物儲庫。 蛋白結合的影響：可改變作用部位的有效濃度、藥物分布及排除率；不能一概推論所有藥物都會因此延長作用時間。 在總濃度相同的前提下，結合比例越高，游離濃度越低。但長期穩態下，游離濃度還受到代謝、排泄及組織分布共同影響。 二、主要結合蛋白與代表藥物 結合對象偏好的藥物性質應掌握的代表與判斷 白蛋白（albumin）通常與酸性藥物結合力強，也能結合部分中性及鹼性藥物barbiturates 為弱酸性藥物，可作為白蛋白結合的代表；warfarin、phenytoin 亦常用於說明蛋白結合 α1-酸性醣蛋白（α1-acid glycoprotein，AAG）通常與鹼性藥物結合力強prazosin 是本單元必記的代表 脂蛋白（lipoprotein）可與高脂溶性藥物結合amphotericin B、cyclosporin、tacrolimus 均可與脂蛋白結合 白蛋白是血漿中含量最多、藥物結合範圍廣的重要蛋白。一般藥理學所述「大部分藥物會與血中白蛋白結合」可視為正確，但不表示每種藥物都以白蛋白為主要結合對象。 AAG 名稱中的「酸性」描述的是蛋白本身，不可因此誤認它主要結合酸性藥物。辨認其代表藥物時，應記住 prazosin；barbiturates、tetracycline 並非此處主要辨識的 AAG 代表。 Streptomycin 屬於 aminoglycosides，極性大、水溶性高、脂溶性低，因此相較於 amphotericin B、cyclosporin 與 tacrolimus，最不易與脂蛋白結合。藥物可同時與不同血液成分結合；例如 tacrolimus 在全血中也大量分布於紅血球，不能把「可與脂蛋白結合」理解成「只與脂蛋白結合」。 三、可逆、可飽和與非線性 藥物與血漿蛋白通常以非共價作用結合，可以解離；但蛋白的結合位置有限，因此具有可飽和性。當結合位置逐漸被占滿，再增加藥物濃度時，結合量的增加受到限制，游離分率可能上升。 因此，完整的結合關係具有飽和性與非線性，不能概括稱為「飽和之線性過程」。不過，在遠低於飽和的濃度範圍，結合量與游離濃度可以近似線性，不能把「任何濃度範圍都不可能近似線性」當成正確觀念。 兩種藥物若競爭同一結合位置，可能發生競爭置換，使其中一種藥物的游離分率暫時增加。後續游離濃度是否持續升高，仍取決於分布與清除，並非置換一定導致持續毒性。 四、代謝、分泌、再吸收與蛋白結合 過程方向或機制濃度與排除的判斷 代謝性轉化原形藥物轉成代謝物通常降低原形藥物濃度；代謝物可能仍有活性，不等於所有藥效都消失 腎小管主動分泌藥物由血液經轉運體進入腎小管腔促進尿中排泄，降低血中原形藥物濃度 血漿蛋白結合游離藥物轉為結合型在其他條件相同時降低游離濃度，但不等於降低總濃度或將藥物排出體外 腎小管再吸收藥物由腎小管腔回到血液減少淨排泄，使藥物留在體內；本身不會使血中濃度降低 腎絲球主要過濾游離藥物。腎小管主動分泌也須由可供轉運的游離藥物參與；當游離藥物被分泌後，結合型可持續解離補充，不是整個藥物－蛋白複合體直接被分泌。 腎小管被動再吸收通常以非離子型、脂溶性較高的藥物較容易進行。判讀濃度變化時，要先分清題意：蛋白結合主要降低可自由作用的部分；再吸收則是讓藥物回到循環。 五、酵素誘導與組織儲庫 若併用藥物誘導了另一藥物所依賴的代謝酵素，在其他條件相同時，可能使其代謝加快、清除增加，進而降低原形藥物的總濃度與游離濃度。因此，不能說酵素誘導「不會改變」另一藥物的游離濃度；是否發生影響，取決於該藥是否為受誘導酵素的受質。 除了血漿蛋白，脂肪組織也是脂溶性藥物的儲庫。藥物可分布至脂肪，之後逐漸釋出。脂肪組織儲存與血中脂蛋白結合是不同現象，兩者都與藥物的脂溶性有關。 常考陷阱 「酸性醣蛋白主要結合酸性藥物」：名稱容易誤導；AAG 偏好鹼性藥物，代表是 prazosin。 「蛋白結合是飽和之線性過程」：結合位置有限，整體關係具有可飽和、非線性的特性。 「蛋白結合使血中藥物被清除」：結合只是改變游離與結合的比例，不能與代謝、排泄畫上等號。 「腎小管再吸收降低血中濃度」：再吸收是由管腔回到血液，會減少排除。 「酵素誘導不影響併用藥物的游離濃度」：若併用藥物由該酵素代謝，游離濃度就可能改變。 「Streptomycin 容易結合脂蛋白」：其高水溶性與高極性是排除這種說法的關鍵。 「蛋白結合不影響有效濃度或排除率」：結合改變可供作用、分布與清除的游離部分，因此兩者都可能受影響。 記憶口訣 「酸白、鹼醣、脂找脂」：酸性偏白蛋白，鹼性偏 AAG，脂溶性藥可結合脂蛋白。 「分泌送進尿，再吸收回血」：分清腎臟運輸方向，就能判斷排除與濃度變化。 「位置有限會飽和，結合解離能補貨」：同時記住可飽和性與儲庫作用。