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學習重點 掌握苯乙胺骨架：芳香環與氮之間以兩個碳相隔，並分清靠氮的 α 碳與靠苯環的 β 碳。 比較N-取代、α-甲基、α-乙基與 β-羥基對受體選擇性、代謝及中樞作用的影響。 辨認兒茶酚、間苯二酚、單酚及無酚基，據此判斷 COMT 代謝與結構特性。 記熟COMT 的酚氧甲基化與MAO 的氧化脫胺，以及 dobutamine、terbutaline 的代謝差異。 連結dipivefrin－epinephrine、bitolterol－colterol的前驅藥關係，掌握 epinephrine 製劑性質。 核心觀念 一、苯乙胺骨架與胺基取代 基本骨架為苯環－CH2－CH2－N。靠近氮的碳為 α 碳，靠近苯環的碳為 β 碳。在此類藥物的基本構效比較中，芳香環與氮之間隔兩個碳具有最佳活性；一級胺、二級胺的致效活性通常優於三級胺、四級銨。 N 上取代基增大，通常使作用由 α 偏向 β；但實際選擇性仍須合併苯環與側鏈結構判斷，不能只看取代基大小。 N 上取代代表藥受體作用重點 未加烷基，為一級胺Norepinephrineα、β1 作用明顯，β2 弱 甲基Epinephrine兼具 α、β 作用 異丙基Isoproterenol以 β1、β2 作用為主 第三丁基Terbutaline、albuterol有利於 β2 選擇性 二、α 碳與 β 碳的修飾 α-甲基可增加立體障礙，使藥物較不易受 MAO 代謝，通常延長作用，並增加間接促進 norepinephrine 釋放的作用傾向。代表有 amphetamine、ephedrine、phenylpropanolamine。 α-乙基使 α 活性降低的程度大於 β 活性，判斷為β＞α，不能解讀為完全沒有 α 作用。Isoetharine 同時具有 α-乙基、N-異丙基及兒茶酚結構。 β-OH是側鏈上的醇基，通常有利直接受體作用，也增加極性、降低進入中樞的能力。 Epinephrine、norepinephrine、ephedrine、phenylephrine、terbutaline 具有 β-OH；dobutamine、dopamine、amphetamine 不具 β-OH。 三、醇基、酚基與苯環取代 OH 直接接在芳香環上稱酚基；接在飽和碳上則屬醇基。Dobutamine 雖有多個酚 OH，卻沒有醇基。Phenylephrine 同時具有苯環酚基與側鏈 β-醇基；ephedrine、phenylpropanolamine 有醇基而無酚基。 苯環型態代表藥物辨識與代謝重點 兒茶酚：相鄰的 3、4 位 OHEpinephrine、norepinephrine、isoproterenol、dobutamine、isoetharine可受 COMT 代謝，酚基易氧化 間苯二酚：3、5 位 OHTerbutaline不是兒茶酚，不受 COMT 代謝 水楊醇型：酚 OH 加鄰位羥甲基Albuterol、salmeterol羥甲基為 CH2OH，不等於酚 OH；不是兒茶酚 酚 OH 與甲醯胺基Formoterol不是兒茶酚，不易受 COMT 代謝 單酚Phenylephrine具酚基，但沒有相鄰雙酚 OH 無酚基Amphetamine、ephedrine、phenylpropanolamine須再看側鏈，才能判斷是否具有醇基 四、Amphetamine 與中樞作用 Amphetamine 結構為苯環－CH2－CH(CH3)－NH2：苯環無 OH、β 碳無 OH、α 碳帶甲基，氮為一級胺。 比較相近的苯乙胺結構時，減少苯環 OH 與 β-OH，通常降低極性、增加進入中樞的能力。因此在具有相同 α-甲基、但 OH 數目不同的結構中，苯環與側鏈均無 OH 的 amphetamine 中樞作用最強。加入 β-OH 的 phenylpropanolamine，或再加入酚 OH，通常會降低中樞作用。 五、COMT 與 MAO 的代謝判斷 COMT 為兒茶酚氧位甲基轉移酶，辨識重點是相鄰雙酚 OH。Norepinephrine 的典型反應為相對側鏈的間位，即 3 位酚 OH，發生 O-甲基化，生成 normetanephrine；不是把甲基加到 β-醇基、氮或苯環碳上。 Dobutamine 的主要代謝酵素為 COMT。Isoproterenol、norepinephrine、isoetharine 也可受 COMT 代謝。 比較 albuterol、formoterol、isoetharine、terbutaline 時，只有isoetharine 具有兒茶酚結構，最容易辨認為 COMT 受質。 Terbutaline 具有間苯二酚與 N-第三丁基，不受 COMT 代謝，也不以 MAO 為主要代謝途徑，主要經硫酸結合；具有 β2 選擇性，且可口服。 MAO 進行氧化脫胺。Epinephrine 經此反應所形成的含碳代謝產物屬醛類，之後可再氧化為酸或還原為醇。α-甲基與較大的 N-取代基通常可降低 MAO 代謝，但不能因此推論藥物也能抵抗 COMT。 六、Salmeterol 與 formoterol 兩者均為長效 β2 致效劑，且均非兒茶酚。Salmeterol 具有水楊醇型苯環與長的親脂性側鏈，不易受 COMT 代謝，起效比 formoterol 慢。Salmeterol 可用於氣喘維持治療，治療氣喘時須搭配吸入型類固醇，不用於急性症狀緩解。 七、Epinephrine 的安定性與前驅藥 Epinephrine 的兒茶酚容易氧化，遇光、空氣及鹼性環境較不安定，故酸性溶液較有利保存。製劑可使用 sodium bisulfite（亞硫酸氫鈉）或 sodium metabisulfite（焦亞硫酸鈉）抗氧化；sodium sulfate（硫酸鈉）不是此處的抗氧化劑。其 bitartrate（重酒石酸）鹽適合眼科製劑；口服因代謝迅速，生體可用率低，不能描述為口服吸收良好。 前驅藥活性母藥酯化設計與目的 DipivefrinEpinephrine兩個酚 OH 與 pivalic acid 形成雙酯，增加脂溶性及角膜穿透，經酯酶水解釋出母藥 BitolterolColterol兩個酚 OH 形成對甲基苯甲酸酯，水解後釋出具 β2 作用的 colterol 共同原理是暫時遮蔽酚 OH，改變脂溶性與藥物傳遞性質；前驅藥與釋出的活性母藥必須分清。 常考陷阱 「N 上取代基愈大，α 致效活性愈強」錯誤：基本趨勢是偏向 β；α-乙基也應判斷為 β＞α。 兩個 OH 不一定是兒茶酚：須看是否均直接接在苯環上且彼此相鄰。Terbutaline 的 3、5 位 OH 與 salmeterol 的酚 OH、CH2OH 均不符合。 「Dobutamine 有 OH，所以有醇基」錯誤：其 OH 屬酚基；主要代謝選 COMT。 「Terbutaline 經 MAO 代謝」錯誤：可口服、β2 選擇性及間苯二酚結構均為正確特徵。 COMT 是酚氧甲基化；MAO 是氧化脫胺。Epinephrine 經 MAO 形成的產物屬醛，不是醯胺、酮或肟。 Dipivefrin 配 epinephrine；bitolterol 配 colterol，勿因名稱相似誤配 albuterol 或 pirbuterol。 去鼻充血的基本原理為 α 受體致效造成鼻黏膜血管收縮；辨識結構時不能只憑「擬交感神經藥」就推定適用。 記憶口訣 「N 大偏 β，α 甲擋 MAO，α 乙 β 較強。」 「兒茶酚找相鄰，COMT 加甲基；MAO 脫胺，Epi 變成醛。」 「Dipi 接 Epi，Bitol 接 Colterol。」 「Epi 怕鹼易氧化，bisulfite 保護它。」