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學習重點 掌握局部麻醉劑的三段式結構：親脂中心、中間連接鏈、親水中心；親脂與親水兩端共同影響藥物到達及穿透神經膜。 依連接鍵區分酯類與醯胺類，並連結代謝、過敏與磺胺藥交互作用；articaine 是含額外甲酯的醯胺類例外。 辨認 tetracaine 的芳香胺 N-正丁基推電子效應與 chloroprocaine 的鄰位氯拉電子誘導效應。 熟記 lidocaine 經 N-去乙基形成具中樞毒性的 MEGX，並能依乙基與芳環甲基數判斷水解產物。 辨認 articaine 的噻吩環、ropivacaine 的光學活性，以及 epinephrine 併用時的藥理作用。 核心觀念 一、基本結構與膜穿透 結構部位主要功能 親脂中心通常為芳香環，影響脂溶性、膜穿透及麻醉效價。 中間連接鏈酯鍵或醯胺鍵是分類依據，影響穩定性及代謝途徑。 親水中心通常含可解離的胺基，影響水溶性、解離狀態及製成鹽類的能力。 多數局部麻醉劑以非離子態穿過神經膜，進入細胞後，質子化形式可與電壓閘控鈉離子通道結合，阻斷神經傳導。若問傳送藥物至細胞膜的主要結構因素，應同時考慮親脂中心與親水中心，不能只選其中一端。 二、酯類、醯胺類與代謝 分類本單元代表藥代謝與辨識重點 酯類procaine、chloroprocaine、tetracaine、benzocaine多經酯酶水解；其中對胺基苯甲酸酯類可生成 PABA 或其衍生物。 醯胺類lidocaine、mepivacaine、prilocaine、bupivacaine、ropivacaine、articaine、dibucaine多以肝臟代謝為主，不生成 PABA；articaine 的甲酯可快速水解。 醚類pramoxine不屬酯類，也不屬醯胺類。 Procaine 的酯基容易被血漿假性膽鹼酯酶水解，是其短效的重要原因。但不能推論所有酯類都短效，例如 tetracaine 為長效藥物。 Procaine、benzocaine 水解可形成對胺基苯甲酸（PABA）；chloroprocaine 則形成含氯的 PABA 衍生物。這類代謝物與過敏及拮抗磺胺藥抗菌作用有關。不是所有酯類都必然生成未取代的 PABA。 Benzocaine 是 PABA 的乙酯，為辨認拮抗磺胺藥作用的重要代表。Lidocaine 不生成 PABA，因此相較於相關酯類，較不易出現此類過敏，但不代表完全不會過敏。 三、取代基如何影響活性與時效 Tetracaine 與 procaine：主要辨識差異在芳香胺上的取代基。Procaine 的芳香胺為 NH₂，tetracaine 則帶有 N-正丁基；兩者末端烷胺的取代也不同，但本單元對活性增強的判斷重點是芳香胺 N-正丁基的推電子效應（electron donation）。正丁基也增加脂溶性，不應將主因選成 pKa、連接碳鏈長度或半衰期延長。 Chloroprocaine 與 procaine：chloroprocaine 的氯位於苯環上羰基的鄰位，即 2-位，不是間位。氯的拉電子誘導效應使酯羰基較易受水解，因此作用時間較短。它仍是酯類，易受血漿膽鹼酯酶代謝，並須注意與磺胺藥的拮抗。 四、Lidocaine 的來源、代謝與產物判讀 Lidocaine 是依天然物isogramine，運用生物等價（bioisostere）原理設計的醯胺類局部麻醉劑。其芳香部分為 2,6-二甲基苯基；鄰位甲基的立體障礙有助於降低醯胺鍵受水解的機會。 代謝步驟產物判斷關鍵 Lidocaine 經肝臟 CYP 進行一次 N-去乙基MEGX：monoethylglycinexylidide仍保留一個 N-乙基，具中樞神經毒性。 MEGX 再經 N-去乙基GX：glycinexylidide原先的兩個 N-乙基均已去除。 醯胺鍵水解相應的甘胺酸衍生物與 2,6-xylidine2,6-xylidine 即 2,6-dimethylaniline。 辨認水解產物時，先看水解前胺基上剩幾個乙基，再看芳環甲基的位置： Lidocaine 直接水解：N,N-diethylglycine＋2,6-dimethylaniline。 MEGX 水解，或 lidocaine 先去掉一個乙基再水解：N-ethylglycine＋2,6-dimethylaniline。 因此，反應圖必須連同前一步轉化一起判讀；不能看到 lidocaine 骨架，就忽略已發生的 N-去乙基。中樞毒性代謝物的指定辨識重點是 MEGX，但不宜據此推論其他代謝物完全沒有毒性。 五、Articaine 與 ropivacaine Articaine 屬醯胺類，但同時具有噻吩環（thiophene）與甲酯（methyl ester）。噻吩環有利於脂溶性及膜穿透；甲酯則可被血漿酯酶快速水解，形成不具活性的 articainic acid，使其全身消除較快。它常用於牙科，但實際麻醉持續時間仍受給藥方式及是否併用血管收縮劑影響。 Ropivacaine 屬醯胺類，具有掌性中心與光學活性，以 S 型使用。其哌啶環氮上接丙基；相近藥物 mepivacaine 接甲基，bupivacaine 接丁基。Ropivacaine 的主要代謝物為3-hydroxyropivacaine，不是 4-hydroxyropivacaine。比較半衰期必須考慮給藥途徑與吸收，不能將「比 bupivacaine 長」當作固定辨識特徵。 六、併用藥物的判斷 Epinephrine 藉局部血管收縮減緩麻醉劑進入全身循環，使局部濃度維持較久，因而延長麻醉、降低全身吸收並減少出血；維持局部濃度也有利於藥物被神經攝取。用於脊髓麻醉時，另可透過腎上腺素受體作用增加止痛效果。 它不會與局部麻醉劑形成保護性結合以防止分解。延長藥效的重點是局部血流與藥理作用。 在 atropine 併用的毒性辨識中，應記住代表藥為procaine。但 atropine 是抗蕈毒鹼藥，不可將它誤認為抗膽鹼酯酶藥，也不宜直接套用「抑制膽鹼酯酶而延緩代謝」的解釋。真正的膽鹼酯酶活性不足或受到抑制，則可能使相關酯類麻醉劑代謝減慢。 常考陷阱 「Tetracaine 是 amino amide」：錯，它是酯類；lidocaine、mepivacaine、ropivacaine 才屬醯胺類。 「有酯基就一定歸酯類」：錯，articaine 同時有醯胺鍵與甲酯，仍歸醯胺類。 「Chloroprocaine 的氯在羰基間位」：錯，是鄰位；縮短時效的重點是拉電子誘導效應。 「Tetracaine 活性強主要因末端烷胺不同」：本單元應抓芳香胺上的 N-正丁基與推電子效應。 「Lidocaine 產生 PABA」：錯；與 PABA、磺胺藥拮抗連結最直接的代表是 benzocaine。 「去乙基等於醯胺水解」：錯；前者改變胺基的乙基數，後者切開醯胺鍵，兩者須分開判讀。 「MEGX 水解得到二乙基甘胺酸」：錯，MEGX 只剩一個乙基，產物是 N-ethylglycine。 「Epinephrine 透過化學結合保護麻醉劑」：錯；應連結血管收縮、局部滯留與脊髓止痛。 記憶口訣 「丁推強、氯拉短」：tetracaine 的 N-正丁基推電子增強活性；chloroprocaine 的鄰位氯拉電子促進水解。 「去一乙成 MEGX，切醯胺看剩幾乙」：先確認去乙基程度，再判斷水解產物。 「Arti 牙科、噻吩甲酯；Ropi 純 S、三位羥基」。