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學習重點 Entacapone、tolcapone 是可逆性 COMT 抑制劑，可減少 levodopa 代謝，增加其生體可用率，作為巴金森氏症的輔助治療。 Entacapone 作用於周邊；tolcapone 兼具周邊與中樞作用。兩者皆具有 nitrocatechol 結構，catechol 可與 COMT 活性部位的 Mg2+ 產生交互作用。 副作用辨識：entacapone 可使尿液變橘色；tolcapone 有嚴重肝毒性，肝功能不良者禁用。 Selegiline、rasagiline 都具有 propargylamine 結構，且不可逆抑制 MAO-B；selegiline 可代謝產生 amphetamine 類產物，rasagiline 則不會。 分清酵素與代謝方向：carbidopa 抑制周邊 DDC；entacapone 抑制周邊 COMT，會減少 3-O-methyldopa（3-OMD）生成。 核心觀念 一、levodopa 的周邊代謝與合併用藥目的 Levodopa 能通過血腦障壁，進入腦內後轉成 dopamine，以補充巴金森氏症患者不足的多巴胺。但口服後，有一部分會先在周邊被代謝，因此需要合併抑制周邊代謝的藥物，增加可到達腦內的 levodopa。 酵素對 levodopa 的作用對應抑制劑 Dopa decarboxylase（DDC，又稱 AADC）將 levodopa 轉成 dopamineCarbidopa、benserazide：抑制周邊 DDC COMT將 levodopa 甲基化成 3-OMDEntacapone、tolcapone 周邊生成的 dopamine 不易通過血腦障壁，無法有效補充腦內多巴胺，卻可能造成周邊副作用。當 DDC 被抑制後，COMT 途徑的重要性增加，因此可再合併 COMT 抑制劑。 Entacapone 與 levodopa 合用的關鍵，是抑制周邊 COMT，減少 levodopa 轉成 3-OMD，增加 levodopa 的生體可用率並延長作用。臨床上通常與 levodopa／周邊 DDC 抑制劑併用，有助於改善藥效減退（wearing-off）。 3-OMD 並不是補充腦內 dopamine 的有效來源。抑制 COMT 後，應記成「levodopa 增加、3-OMD 減少」。此機轉也不涉及增加 tyrosine hydroxylase 活性；後者參與 tyrosine 轉成 L-DOPA 的生合成步驟。 二、COMT 抑制劑的結構與抑制方式 COMT 是 catechol-O-methyltransferase，催化兒茶酚結構的甲基化反應。其作用需要 Mg2+，並由 S-adenosylmethionine（SAM）提供甲基。 Entacapone 與 tolcapone 都具有硝基兒茶酚（nitrocatechol）結構。Catechol 指苯環上具有兩個相鄰羥基，此部分可與 COMT 活性部位的 Mg2+ 產生配位交互作用，協助藥物結合酵素。 兩者均為可逆性 COMT 抑制劑。能與酵素緊密結合或與 Mg2+ 交互作用，不代表形成不可逆抑制。不可將 selegiline、rasagiline 的不可逆特性套用到這兩種 COMT 抑制劑。 三、entacapone 與 tolcapone 比較 比較項目EntacaponeTolcapone 抑制酵素COMTCOMT 抑制方式可逆性可逆性 作用部位周邊周邊與中樞 結構特徵NitrocatecholNitrocatechol，具有 benzophenone 骨架 辨識性不良反應尿液變橘色或橘褐色、腹瀉嚴重肝毒性，可能發生肝衰竭 肝臟相關重點不以明顯肝毒性為代表特徵肝功能不良者禁用，使用時須監測肝功能 代謝重點可經葡萄糖醛酸結合代謝可產生 glucuronide 代謝物 Entacapone 的尿液變色通常是藥物相關的無害現象，不應直接視為血尿或肝損傷。Tolcapone 則須特別注意肝毒性；其可形成 glucuronide，並不表示沒有肝毒性。 COMT 抑制劑會增強 levodopa 的作用，因此合併治療時可能增加異動症、噁心、幻覺及姿勢性低血壓。必要時須調整 levodopa 劑量，不能宣稱 entacapone「不會引起姿勢性低血壓」。 四、MAO-B 抑制劑：結構、可逆性與代謝物 MAO-B 參與腦內 dopamine 的代謝。抑制 MAO-B 可減少 dopamine 分解，延長其作用。Selegiline、rasagiline 可用於巴金森氏症，也可與 levodopa 合用。 藥物結構與抑制方式代謝辨識重點 SelegilinePropargylamine；不可逆抑制 MAO-B經肝代謝可產生L-methamphetamine、L-amphetamine RasagilinePropargylamine；不可逆抑制 MAO-B主要代謝物為 aminoindan，不產生 amphetamine 類代謝物 Safinamide屬 aminoamide 類；可逆抑制 MAO-B不屬於 propargylamine 類 Propargylamine 即炔丙胺結構，是 selegiline 與 rasagiline 的重要藥化辨識點。兩者可造成 MAO-B 不可逆失活，因此藥物離開後，酵素活性仍須待新酵素生成才恢復。 Selegiline 的 amphetamine 類代謝物與失眠等中樞刺激作用有關，口服治療通常安排於早上或中午。Rasagiline 雖同屬 propargylamine 類，卻不會產生這類代謝物；共同結構不代表所有代謝產物相同。 五、容易混淆的藥物 Phenelzine：具有 hydrazine 結構，為非選擇性、不可逆 MAO 抑制劑，主要用於抗憂鬱。 Tranylcypromine：具有 cyclopropylamine 結構，為非選擇性、不可逆 MAO 抑制劑，主要用於抗憂鬱；不是 propargylamine。 Fenfluramine：雖為 amphetamine 衍生物，代謝辨識重點是 norfenfluramine，不能因此認定會代謝產生 amphetamine。 Carbidopa：抑制周邊 DDC，不是 COMT 或 MAO-B 抑制劑，也不是產生 amphetamine 的代表藥。 常考陷阱 「Tolcapone 不可逆抑制 COMT」：錯。Entacapone、tolcapone 均為可逆性；selegiline、rasagiline 才是不可逆 MAO-B 抑制劑。 「Tolcapone 的 catechol 可與 Mg2+ 交互作用」及「可形成 glucuronide」：均正確。不要將配位作用誤認為不可逆抑制，也不要把結合代謝與肝臟安全性畫上等號。 「Entacapone 兼具中樞與周邊作用」：錯。此特徵屬於 tolcapone；entacapone 的考試定位是周邊 COMT 抑制劑。 「Entacapone 有明顯肝毒性」或「不會造成姿勢性低血壓」：均不恰當。辨識特徵是尿液變橘色；明顯肝毒性應聯想到 tolcapone。 「Entacapone 抑制 DDC、增加 3-OMD 或活化 tyrosine hydroxylase」：均錯。正確方向是抑制周邊 COMT，使 3-OMD 減少、levodopa 生體可用率增加。 「所有 MAO-B 抑制劑都具有 propargylamine，且均不可逆」：錯。Safinamide 是可逆性 MAO-B 抑制劑，不具此結構。 「結構類似 amphetamine」不等於「代謝產生 amphetamine」。代謝產生 amphetamine 類產物應記 selegiline，勿與 rasagiline、fenfluramine 混淆。 記憶口訣 「恩在外、拓內外；恩尿橘、拓傷肝」：entacapone 作用周邊、尿液變橘；tolcapone 作用周邊與中樞，注意肝毒性。 「COMT 可逆，炔丙胺不可逆」：前者記 entacapone、tolcapone；後者記 selegiline、rasagiline。 「擋 COMT，三甲少、左多多」：3-OMD 減少，levodopa 生體可用率增加。 「Sele 生安，Rasa 不生安」：selegiline 可產生 amphetamine 類代謝物，rasagiline 不會。