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學習重點 掌握五類藥物的主要機轉：Statin 抑制膽固醇合成、ezetimibe 抑制腸道固醇吸收、樹脂促進膽酸排泄、fibrate 活化 PPAR-α、niacin 降低 VLDL 分泌。 分辨血脂作用：Statin 主要降 LDL；fibrate 主要降 TG；傳統降血脂藥中，niacin 升 HDL 最顯著。 熟記 niacin 的潮紅、葡萄糖耐受性下降、高尿酸血症與肝毒性；lovastatin 與 niacin 均可能使肝轉胺酶上升。 認識特殊用途與標的：ezetimibe 可用於植物固醇血症；lomitapide 為微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑。 核心觀念 一、Statin：抑制膽固醇合成，增加 LDL 受體 代表藥有 lovastatin、pravastatin、atorvastatin、rosuvastatin。其主要機轉為競爭性抑制 HMG-CoA reductase，減少 HMG-CoA 轉變為 mevalonate，降低肝臟膽固醇合成。 肝細胞內膽固醇減少後，會增加肝細胞表面的 LDL 受體，加速清除血中 LDL。因此 atorvastatin 增加肝臟 LDL 受體的敘述正確。此類主要用於降低 LDL-C，也可降低 TG、略升 HDL。 副作用包括肝轉胺酶上升與肌肉病變，嚴重時可發生橫紋肌溶解。與 gemfibrozil 併用會增加肌肉毒性風險。肝轉胺酶上升不必然等同嚴重肝損傷，但屬於應辨認的藥物不良反應。 結構辨識：活性型具有 3,5-二羥基羧酸部分；lovastatin、simvastatin 為內酯型前驅藥，水解開環後產生活性。 二、Ezetimibe：阻斷小腸膽固醇與植物固醇吸收 Ezetimibe 作用於小腸刷狀緣的NPC1L1，選擇性抑制膽固醇及植物固醇吸收。肝臟獲得的膽固醇減少後，也可間接增加 LDL 受體，使血中 LDL-C 下降。 用於高膽固醇血症，可與 Statin 併用；亦可用於植物固醇血症（phytosterolemia／sitosterolemia），降低 sitosterol 等植物固醇濃度。對 TG 與 HDL 的影響相對小。 結構辨識：具有 2-azetidinone，也就是β-lactam 四員內醯胺環，並帶有對氟苯基與對羥苯基。辨認出此結構時，應連結「減少腸道膽固醇吸收」。 Ezetimibe 不是離子交換樹脂，不靠結合膽酸作用，也不是 PPAR-α 作用劑。單獨使用通常耐受性佳；與 Statin 併用時仍應注意肝轉胺酶異常。 三、膽酸結合樹脂：結合膽酸，促進糞便排泄 代表藥為cholestyramine、colestipol及 colesevelam。它們是不被腸道吸收的陰離子交換樹脂，與腸道膽酸結合，減少膽酸再吸收，阻斷腸肝循環，促進膽酸隨糞便排除。 肝臟為補充膽酸，增加將膽固醇轉變為膽酸，進而降低肝內膽固醇、增加 LDL 受體，使血中 LDL 下降。其主要機轉不是抑制肝臟 VLDL 分泌。 可能使 TG 上升，不宜作為高三酸甘油酯血症的治療主力。 常見副作用為便秘、腹脹等腸胃道不適。 可能降低其他藥物及脂溶性維生素的吸收，合併用藥須依藥品指示錯開時間。 四、Fibrate：活化 PPAR-α，降低 TG 與 VLDL 代表藥為fenofibrate、gemfibrozil。主要機轉為過氧化體增生活化受體 α（PPAR-α）作用劑，增加脂蛋白脂解酶（LPL）作用、減少 apoC-III，促進富含 TG 的脂蛋白清除，並降低肝臟 VLDL 生成。 主要用於高三酸甘油酯血症，可明顯降低 TG、VLDL，並提高 HDL。對 LDL 的影響依血脂異常型態而異，不宜一概認定必然下降。 副作用包括膽結石、肝轉胺酶上升及肌肉病變；與 Statin 併用時須注意肌肉毒性，尤其 gemfibrozil。亦可能增強 warfarin 的抗凝作用。 結構辨識：fenofibrate、clofibrate 可見芳氧異丁酸衍生骨架；gemfibrozil 的側鏈不同，不能把所有 fibrate 都當成完全相同的結構。 五、Niacin：降低 VLDL，顯著提高 HDL Niacin 為菸鹼酸（nicotinic acid），結構為 pyridine-3-carboxylic acid，即吡啶環的 3 號位接羧基。不可與 nicotinamide（菸鹼醯胺）混同，後者不具有相同的降血脂作用。 其降血脂作用包括抑制脂肪組織脂解、減少肝臟合成 TG 的原料，以及降低肝臟 VLDL 合成與分泌，連帶降低 LDL；並藉由減少 apoA-I 清除等作用提高 HDL。膽酸生成不是其主要降血脂作用環節，也不抑制 HMG-CoA reductase。 Niacin 可同時降低膽固醇與 TG，具有治療混合型高血脂的藥理作用。在本單元比較的傳統藥物中，升 HDL 最顯著的是 niacin；但提高 HDL 的幅度不等同心血管臨床效益。 潮紅、溫熱感與搔癢：前列腺素介導皮膚血管舒張；aspirin 可減輕此反應。 降低葡萄糖耐受性、升高血糖：是本單元辨識 niacin 的重要線索。 升高尿酸：可能誘發痛風。 肝轉胺酶上升與肝毒性：部分緩釋製劑風險較高。 六、Lomitapide：阻斷含 apoB 脂蛋白的組裝 Lomitapide 抑制微粒體三酸甘油酯轉移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）。MTP 協助將脂質裝載至 apoB，使肝臟形成 VLDL、腸道形成乳糜微粒；抑制後可減少兩者生成，並降低後續形成的 LDL。 此藥用於同型合子家族性高膽固醇血症，須注意肝脂肪堆積及肝轉胺酶上升。MTP 的「microsomal」指微粒體，不能誤認為粒線體通透性轉換孔。 藥物標的與作用 Lomitapide抑制 MTP，減少脂質裝載與脂蛋白組裝 Mipomersen以反義寡核苷酸減少 apoB-100 合成 Alirocumab、evolocumab抑制 PCSK9，減少 LDL 受體降解 七、血脂效果速查 類別主要血脂效果辨識線索 Statin主要降 LDL，兼降 TGHMG-CoA reductase、LDL 受體增加 Ezetimibe主要降 LDLNPC1L1、植物固醇吸收 膽酸結合樹脂降 LDL，可能升 TG膽酸排泄、便秘 Fibrate主要降 TG、VLDL，兼升 HDLPPAR-α、膽結石 Niacin降 TG、LDL，顯著升 HDL潮紅、升血糖、升尿酸 常考陷阱 主要機轉與後續效應要分開：ezetimibe 的直接作用是抑制腸道固醇吸收；增加 LDL 受體是後續效應。 「Niacin 影響膽酸產量」不是正確的機轉配對。看到膽酸結合、阻斷再吸收與促進排泄，應想到樹脂。 升 HDL 最顯著選 niacin；不能因 rosuvastatin 降 LDL 效力強，就認為它升 HDL 也最強。 葡萄糖耐受性下降、服藥後潮紅溫熱，均是 niacin 的典型線索。 Lovastatin 與 niacin 都可能使 aminotransferase 上升；肝臟副作用並非 Statin 獨有。 同時降低膽固醇與 TG 並非單一藥物專屬。結構題仍須辨認官能基，不能只憑適應症猜藥名；樹脂可能升 TG，則是重要排除線索。 Eflornithine、ergotamine、etoricoxib均不是小腸膽固醇吸收抑制劑；應辨認 ezetimibe 的完整藥名。 記憶口訣 「他汀抑酶、依折擋腸、樹脂抓膽、貝特降油、菸酸升好」：依序連結膽固醇合成、腸道吸收、膽酸排泄、TG 下降與 HDL 上升。 菸鹼酸「紅、糖、酸、肝」：潮紅、血糖升高、尿酸升高、肝毒性。 「貝特 α、依折 NPC1L1、洛米 MTP」：記牢藥物與直接標的。