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學習重點 分清GnRH 促效劑與拮抗劑：leuprolide 為 superagonist；abarelix、ganirelix 為拮抗劑。 掌握促效劑的雙相作用：初期刺激 LH、FSH 分泌，持續給藥則使受體去敏感化及下調，抑制性腺功能。 熟記構效關係：第 6 位 Gly 換成 D-胺基酸；leuprolide 與 histrelin 的 C 端均為 Pro9-NH-Et。 了解 leuprolide 可用於前列腺癌；女性長期使用可能因低雌激素而骨質流失、骨質疏鬆。 區分不孕症治療藥物：follitropin 是重組 FSH，促進濾泡發育；hCG 具有 LH 活性，可觸發排卵並增加男性 testosterone 分泌。 核心觀念 一、GnRH 的生理作用與給藥方式 GnRH 由下視丘分泌，作用於腦下垂體前葉的 GnRH 受體，促進 LH 與 FSH 釋放，再由促性腺激素調控卵巢、睪丸功能及性類固醇分泌。 生理性的脈衝式刺激可維持促性腺激素分泌；促效劑若持續、非脈衝式給予，則會造成受體去敏感化及數量減少。因此，判斷最終作用時，不能只看藥物是「促效劑」，還要看給藥方式與時間。 二、GnRH 促效劑：先刺激，後抑制 Leuprolide 為 GnRH 受體促效劑，也稱 GnRH superagonist。同類藥物包括 goserelin、histrelin、nafarelin、triptorelin 與 buserelin。 初期刺激：活化 GnRH 受體，使 LH、FSH 及性類固醇暫時增加，稱為 flare。前列腺癌患者的症狀可能暫時惡化。 持續給藥：受體去敏感化及下調，LH、FSH 分泌下降，進而降低 testosterone 或卵巢性類固醇分泌，抑制性腺功能。 Leuprolide 可用於雄性素依賴性前列腺癌，也可用於子宮內膜異位症、中樞性性早熟等疾病。持續使用的結果是抑制性腺功能，不能解讀為持續提升卵巢功能。 女性長期使用可能出現低雌激素相關反應，包括熱潮紅、陰道乾燥及骨質流失、骨質疏鬆。這是性類固醇受到抑制所致，並非藥物具有雌激素作用。 三、GnRH 拮抗劑與促效劑的比較 Abarelix 為 GnRH 受體拮抗劑，可作為前列腺癌治療用藥。Ganirelix 也是拮抗劑，常用於輔助生殖療程，防止提早出現 LH 高峰，並非 superagonist。 比較項目GnRH 促效劑GnRH 拮抗劑 代表藥物Leuprolide、goserelin、nafarelin、triptorelin、histrelinAbarelix、ganirelix、cetrorelix、degarelix 受體作用先活化；持續刺激後去敏感化及下調直接阻斷受體 初期荷爾蒙變化可能暫時升高，出現 flare迅速抑制，無初期 flare 抑制性腺功能的關鍵持續給藥造成受體反應降低阻斷 GnRH 的刺激 藥名的 -relin 與 -relix 可協助記憶，但不是涵蓋所有藥物的絕對規則；尤其 leuprolide 雖非 -relin 結尾，仍是促效劑。 四、GnRH superagonist 的構效關係 天然 GnRH 為十胜肽，胺基酸排列為：pGlu1–His2–Trp3–Ser4–Tyr5–Gly6–Leu7–Arg8–Pro9–Gly10-NH2。 重要修飾是將第 6 位 Gly 以 D-胺基酸置換，並配合適當的 C 端修飾，可提高穩定性與作用效力。位置應記為 Gly6，不是 Tyr5 或 Pro9；天然 GnRH 只有十個胺基酸，沒有 Gly19。 Leuprolide 與 histrelin 均去除末端 Gly10-NH2，使 C 端形成 Pro9-NH-Et。NH-Et 表示乙胺醯胺端基（ethylamide），不可誤寫為乙醯胺（acetamide）。也不是所有 superagonist 都具有相同的 C 端。 藥物第 6 位修飾C 端特色 LeuprolideD-LeuPro9-NH-Et HistrelinD-His 的苄基衍生物Pro9-NH-Et，與 leuprolide 相同 GoserelinD-Ser 的修飾衍生物Aza-Gly10-NH2 NafarelinD-Nal保留 Gly10-NH2 TriptorelinD-Trp保留 Gly10-NH2 五、促性腺激素與不孕症治療 藥物分類與作用用途重點 Follitropin alfa／beta重組人類 FSH，刺激濾泡生長與成熟不孕症、輔助生殖的卵巢刺激 Menotropins（hMG）由停經婦女尿液取得，具有 FSH 與 LH 活性促進濾泡發育，常接續使用 hCG 誘發排卵 hCG具有 LH 活性，作用於 LH／hCG 受體觸發排卵、支持黃體功能；可用於 LH 缺乏相關治療 Follitropin beta 的核心用途是不孕症，不是抗糖尿病、安胎或降血壓。應區分「促進濾泡發育」與「觸發排卵」：通常先以 FSH 類藥物或 menotropins 促進濾泡成熟，再以 hCG 觸發排卵。 hCG 在女性可促進排卵、支持黃體並刺激卵巢分泌 progesterone；在男性則刺激睪丸 Leydig 細胞分泌 testosterone。因此，hCG 的作用並不限於女性，也不能說它不會增加男性荷爾蒙分泌。促性腺激素治療須注意卵巢過度刺激症候群與多胞胎妊娠。 六、容易混淆的藥物分類 藥物正確分類 Somatropin重組生長激素，非 GnRH 類藥物 Octreotide作用較持久的 somatostatin 類似物 Pramlintide合成 amylin（胰澱素）類似物，非 glucagon 類似物 Abacavir抗 HIV 的核苷類反轉錄酶抑制劑 AbaloparatidePTHrP 類似物，用於骨質疏鬆 AbataceptCTLA-4-Ig 融合蛋白，抑制 T 細胞共刺激 Levofloxacin／levosimendan／leucovorin依序為抗菌藥、鈣離子增敏強心藥、folinic acid，均非 GnRH 類藥物 常考陷阱 「Leuprolide 是拮抗劑」：錯。它是促效劑，持續給藥後才藉受體下調產生抑制作用。 「持續活化可提升卵巢功能」：錯。初期刺激不能代表長期結果；持續使用會抑制性腺功能。 「Leuprolide 不適合治療前列腺癌」：錯。降低 testosterone 正是其治療依據；女性長期使用可能造成骨質疏鬆則是正確敘述。 「Ganirelix 是 superagonist」：錯。Ganirelix 屬拮抗劑；nafarelin、triptorelin、leuprolide 才屬促效劑。 「所有促效劑的 C 端都是 NH-Et」：錯。應個別辨認；histrelin 與 leuprolide 相同，goserelin、nafarelin、triptorelin 則不同。 「Pramlintide 是 glucagon 類似物」：錯。應配對 amylin；octreotide 配對 somatostatin 才正確。 「hCG 不增加 testosterone」：錯。hCG 具有 LH 活性，會刺激 Leydig 細胞；刺激 progesterone、用於 LH 缺乏及配合 menotropins 誘發排卵，均符合其作用。 記憶口訣 「促效先升後降，拮抗直接阻擋」：區分 flare 與直接抑制。 「六換 D；Leu、His 同尾乙」：Gly6 換 D-胺基酸；leuprolide、histrelin 同為 Pro9-NH-Et。 「FSH 養濾泡，hCG 催排卵；女性助黃體，男性升睪固酮」：串聯不孕症用藥與 hCG 的兩性作用。