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學習重點 依母體骨架碳數辨識：cholestane 為 C27、pregnane 為 C21、androstane 為 C19、estrane 為 C18。 掌握角甲基位置：C-18 接在 C-13，C-19 接在 C-10，據以判斷 nor- 命名與 aldosterone 醛基的連接位置。 辨識特殊結構：danazol 的 isoxazole、mifepristone 的二甲胺基苯基，以及 fluticasone 的三個氟原子。 熟記 hydrocortisone 生合成的三次羥化順序：C-17 → C-21 → C-11。 區分兩條皮質類固醇路徑：aldosterone 合成需要 C-21、C-11 與 C-18 的相關反應，不需要 17α-hydroxylase。 核心觀念 一、類固醇骨架與碳位編號 典型類固醇母核由三個六元環與一個五元環稠合而成，依序稱為 A、B、C、D 環。最基本的 gonane 骨架含 17 個碳；加入角甲基及不同側鏈後，可形成其他母體骨架。 C-18：接在 C-13 上的角甲基碳。 C-19：接在 C-10 上的角甲基碳。 C-17：辨識側鏈的重要位置；pregnane 在此接有包含 C-20、C-21 的二碳側鏈，cholestane 則接八碳側鏈。 母體骨架碳數辨識重點與代表物 Cholestane27C-17 接八碳側鏈；cholesterol 的基本碳骨架。 Pregnane21C-17 接二碳側鏈；progesterone、hydrocortisone、cortisone、aldosterone。 Androstane19保留 C-18、C-19 兩個角甲基；testosterone、androsterone。 Estrane18相較 androstane 少了 C-19；estradiol、estrone 及 estramustine 的母體骨架。 骨架碳數不等於衍生藥物的分子總碳數。藥物接上酯基、炔基或其他取代基後，總碳數可能增加，但判斷骨架仍應看母體結構。Estrane 本身也不代表 A 環必定芳香化；天然雌激素才具有典型的芳香性 A 環。 二、常見藥物的骨架歸類 Hydrocortisone 就是 cortisol，屬 pregnane 骨架。Cortisone 與其主要差別在 C-11：hydrocortisone 為 11β-OH，cortisone 為酮基，兩者仍同屬 pregnane。 Estramustine phosphate 屬 estrane 骨架，其類固醇部分來自 estradiol。即使接有 nitrogen mustard 相關結構及磷酸酯，仍保留雌激素的母體骨架。 Androsterone、cortisone、norethindrone 都屬類固醇化合物。Tamoxifen 則是 triphenylethylene 類的非類固醇選擇性雌激素受體調節劑。能作用於性激素受體，不代表一定具有類固醇骨架。 三、nor- 命名與角甲基 在本單元涉及的命名中，19-nor 表示移除母體的 C-19 碳。一般 norprogesterone 類藥物，是將 progesterone 的 C-19 甲基移除；該甲基原本接在 C-10 上，因此要區分被移除的是 C-19，連接位置是 C-10。 同理，19-nortestosterone 是移除 testosterone 的 C-19 甲基，其母體骨架為 estrane。Norethindrone 是具有 17α-ethynyl 的 19-nortestosterone 衍生物，仍屬類固醇黃體素。 四、Aldosterone 的醛基位置 Aldosterone 為 C21 的礦物皮質素，其C-18 角甲基被氧化成醛基。由於 C-18 原本接在 C-13 上，氧化後的醛基也接在 C-13 上。 問醛基本身的碳編號，或哪個碳被氧化成醛基：為 C-18。 問醛基接在哪個碳上：為 C-13。 五、特殊雜環與取代基辨識 藥物結構辨識重點 DanazolA 環的 C-2、C-3 處稠合 isoxazole 環，為含一個 N、一個 O 的五元雜環。 StanozololA 環稠合 pyrazole 環，含兩個 N，須與 danazol 區分。 Ethisterone具有 17α-ethynyl，沒有 isoxazole 環。 Fluoxymesterone具有氟取代與 17α-methyl，沒有 isoxazole 環。 MifepristoneC-11β 接有 4-(N,N-dimethylamino)phenyl，即對位帶二甲胺基的苯基。 Eplerenone辨識環氧基與螺環內酯，不具有 mifepristone 的二甲胺基苯基。 Finasteride為 4-azasteroid，A 環有氮原子，另帶醯胺結構。 題目所稱的「N,N-dimethylphenyl」基團，應辨認為 mifepristone 的N,N-dimethylaminophenyl：兩個甲基接在胺基的氮上，再由該氮連接苯環。 六、Fluticasone 的氟原子計數 Fluticasone 共含三個氟原子：類固醇環上的 6α-F、9α-F 各一個，另有 C-17 硫酯側鏈的 –S–CH₂F 再提供一個氟。計數時必須看完整分子，不能只計算四環母核上的氟。 七、Hydrocortisone 的生合成 膽固醇先經膽固醇側鏈切除酵素 CYP11A1，由 C27 轉為 C21 的 pregnenolone。由 pregnenolone 通往 hydrocortisone 的重要路徑如下： Pregnenolone 經 17α-hydroxylase，形成 17α-hydroxypregnenolone。 經 3β-hydroxysteroid dehydrogenase／Δ5→Δ4 isomerase，形成 17α-hydroxyprogesterone。 經 21-hydroxylase，形成 11-deoxycortisol。 經 11β-hydroxylase，形成 hydrocortisone。 因此，三個羥化反應的順序為 C-17 → C-21 → C-11。中間的 3β-HSD／異構化步驟涉及羥基氧化與雙鍵位置改變，並非另一次羥化。 八、Aldosterone 的生合成 由 progesterone 出發，先經 C-21 羥化形成 11-deoxycorticosterone（DOC），再經 C-11β 羥化形成 corticosterone，之後進行 C-18 羥化及氧化，生成 aldosterone。 腎上腺皮質絲球帶的 aldosterone synthase（CYP11B2）具有 11β-羥化、18-羥化及 18-氧化活性。因此，反應名稱出現 11β-hydroxylase，不代表此處必須由 cortisol 路徑的 CYP11B1 執行。 Aldosterone 路徑不需要 17α-hydroxylase；絲球帶缺乏此酵素，是區分礦物皮質素與 cortisol 合成的重要依據。 常考陷阱 把 cholesterol 與皮質類固醇混為一談：前者為 cholestane、C27；hydrocortisone 為 pregnane、C21。 以取代基增加後的總碳數判定骨架：應辨識母體；estramustine phosphate 仍含 estrane 骨架。 把 norprogesterone 寫成移除 C-18 或 C-21：本單元所指為移除 C-19 甲基。 把 aldosterone 醛基的連接位置答成 C-18：醛基碳是 C-18，接在 C-13。 將 isoxazole 與 pyrazole 互換：danazol 為 N＋O；stanozolol 為 N＋N。 只要含氮就判為二甲胺基苯基：須認出 mifepristone 的苯環–N(CH₃)₂ 結構。 Fluticasone 只算出兩個氟：漏算硫酯側鏈的 fluoromethyl，完整分子共有三個。 用藥名尾綴判斷類固醇：應看骨架；tamoxifen 為非類固醇。 混淆兩條羥化路徑：hydrocortisone 記 17→21→11；aldosterone 不經 C-17 羥化，但需要 C-18 的後續反應。 記憶口訣 骨架：「膽二七、孕二一、雄十九、雌十八」。 角甲基：「十八掛十三，十九掛十」。 生合成：「皮質醇十七、二一、十一；醛固酮不碰十七」。 特殊結構：「Danazol 氮氧環，Stanozolol 雙氮環；Fluticasone 六九各一，側鏈再一，共三氟」。