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學習重點 C16α 導入甲基可增加抗發炎活性，並降低鈉滯留作用；9α 氟取代則可同時增強醣皮質與礦物皮質作用，兩者不可混淆。 以 prednisolone 為基礎，加入9α-F 與 16α-甲基可得 dexamethasone；加入 9α-F 與 16α-OH 則為 triamcinolone。 triamcinolone 與 dexamethasone 的結構差異在C16：前者為 α-羥基，後者為 α-甲基。 triamcinolone 的C16、C17 羥基與丙酮形成環狀縮酮，可提高醣皮質受體親和力。 budesonide 不含氟，16,17 位縮醛本身就是活性結構；其 C21 羥基可與呼吸道組織中的脂肪酸形成可逆性酯。 核心觀念 一、先辨認母核與碳位置 hydrocortisone 又稱 cortisol，屬於 C21 皮質類固醇。辨認結構時，應掌握 C3、C20 酮基、C4=C5 雙鍵，以及 11β-OH、17α-OH、21-OH。其中 C16、C17 位於 D 環附近，C21 羥基則位於側鏈，是理解本單元修飾位置的重要基礎。 hydrocortisone 同時具有抗發炎與鈉滯留作用。藥物化學修飾可改變醣皮質受體親和力、抗發炎效力、礦物皮質作用及局部滯留能力，不能把抗發炎增強直接解讀為鈉滯留也一定增強，必須看修飾的位置與基團。 hydrocortisone 在 C1、C2 間增加雙鍵，可得到 prednisolone。因此 prednisolone 具有 C1=C2 與 C4=C5 兩個雙鍵，可作為比較 dexamethasone、triamcinolone 等藥物的共同起點。 二、9α 氟與 C16 修飾的作用不同 結構修飾抗發炎或受體相關作用鈉滯留相關作用 增加 C1=C2 雙鍵增強醣皮質作用改善醣皮質作用相對於礦物皮質作用的選擇性 9α-F增強抗發炎活性也可明顯增強礦物皮質作用 16α-甲基可增加抗發炎活性降低鈉滯留作用 16α-OH須配合整體結構判斷，不宜一概視為提高抗發炎效力可抑制鈉滯留作用 16,17 位環狀縮酮或縮醛可提高脂溶性與醣皮質受體親和力仍須依完整分子判斷 本單元的關鍵是：hydrocortisone 在 C16 導入 α-甲基，可增加抗發炎活性。另一方面，9α-F 雖能增強抗發炎作用，也可能提高鈉滯留，因此強效合成醣皮質類固醇常合併 C16 修飾，以降低礦物皮質作用。 dexamethasone 與 triamcinolone 都含有 9α-F，但因具有適當的 C16 修飾，鈉滯留作用很低。不能只看到氟原子，就直接判定整個藥物一定有強烈鈉滯留效應。 三、由 prednisolone 推導常考結構 藥物相對於 prednisolone 的新增基團C16 辨認重點 dexamethasone9α-F、16α-甲基α 方向的甲基 triamcinolone9α-F、16α-OHα 方向的羥基 betamethasone9α-F、16β-甲基β 方向的甲基 methylprednisolone6α-甲基不可把 C6 甲基誤認為 C16 甲基 prednisolone 加上 9α-Fluoro 與 16α-Methyl，就是 dexamethasone。位置、基團與立體方向都要一起記，不能只記成「加氟、加甲基」。 triamcinolone 與 dexamethasone 的 C1 雙鍵、9α-F、11β-OH 等結構相同，差別在C16 的取代基種類：triamcinolone 是 16α-OH，dexamethasone 是 16α-甲基。 dexamethasone 與 betamethasone 的差別也在 C16，但兩者都是甲基，差在α、β 立體方向。這與 triamcinolone 和 dexamethasone 之間的「羥基與甲基不同」是兩種不同的比較。 四、triamcinolone 的 16,17 位丙酮化 triamcinolone 的 16α-OH 與 17α-OH可共同與丙酮反應，形成環狀縮酮，產物稱為 triamcinolone acetonide。所謂「丙酮化」是兩個羥基共同參與成環，並非在某一個碳上直接接上丙酮。 形成縮酮後，原有兩個游離羥基轉為環狀結構的一部分，可提高脂溶性，並增加對醣皮質受體的親和力。因此，看到 triamcinolone、acetonide、丙酮化與受體親和力等線索，應立即連結至 C16、C17。 triamcinolone 與 triamcinolone acetonide 是不同結構。前者具有游離的 16、17 位羥基，後者則已形成縮酮；比較藥物時應看清楚名稱是否帶有 acetonide。 五、budesonide 的縮醛與脂肪酸酯化 budesonide 不含氟原子，但仍是具抗發炎活性的醣皮質類固醇，表示含氟並非產生此類活性的必要條件。其結構具有 pregna-1,4-diene-3,20-dione：1,4-diene 表示 C1=C2 與 C4=C5 雙鍵；3,20-dione 表示 C3 與 C20 為酮基。 budesonide 在 16、17 位具有由丁醛形成的環狀縮醛，題目也可能稱為 16,17-butylacetal。這個縮醛是活性分子的一部分，不必先開環才產生活性。 吸入後，budesonide 的C21 羥基可在呼吸道組織中與脂肪酸形成可逆性酯，產生局部儲存效果；之後經水解再釋出 budesonide，有助於延長局部滯留。 務必區分兩個位置與過程：16,17 位是既有的環狀縮醛；C21 是可與脂肪酸形成酯的位置。脂肪酸酯水解釋藥，不能解讀成 16,17 位縮醛必須開環活化。 常考陷阱 「triamcinolone 由 11、16 或 17、21 位羥基丙酮化」：應辨認為 16、17 位，不能只憑分子中有羥基就任意配對。 「9α-F 可降低鈉滯留」：9α-F 本身可增強礦物皮質作用；降低鈉滯留的重要修飾在 C16。 「增加抗發炎活性的 α-甲基位於 C9」：本單元應掌握 C16α-甲基；C9 常考的是 α-氟取代。 「prednisolone 加上 9α-F、16α-OH 得到 dexamethasone」：這組修飾得到的是 triamcinolone；dexamethasone 的 C16 是 α-甲基。 「triamcinolone 與 dexamethasone 差在 C1 或 C11」：兩者差在 C16，分別為羥基與甲基。 「budesonide 必須含氟才有強效抗發炎作用」：budesonide 不含氟，仍具有醣皮質作用。 「budesonide 的 16,17-butylacetal 開環後才活化」：縮醛完整時即具有活性；可逆性脂肪酸酯化則發生於 C21 羥基。 混用縮酮、縮醛：triamcinolone acetonide 由丙酮形成縮酮；budesonide 的相關環狀結構由丁醛形成縮醛。 記憶口訣 「九氟雙增，十六抑鈉」：9α-F 可增強抗發炎與鈉滯留；C16 修飾有助降低鈉滯留。 「地塞十六甲，曲安十六羥」：dexamethasone 為 16α-甲基，triamcinolone 為 16α-OH。 「十六十七成環，二十一酯化」：記住縮酮、縮醛的位置，以及 budesonide 與脂肪酸形成酯的位置。 「布地無氟，縮醛有活」：budesonide 不含氟，也不必靠縮醛開環活化。