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學習重點 Isoniazid（INH）與 pyrazinamide（PZA）都是前驅藥，須經活化後才發揮抗結核作用，但兩者的活化酵素與反應不同。 INH 經KatG活化；本單元以AcpM、KasA 共價結合為辨識線索，作用結果為抑制分枝菌酸（mycolic acid）合成。 INH 對快速增殖中的結核菌具有殺菌作用，主要經肝臟乙醯化代謝；併用pyridoxine（維生素 B6）可預防周邊神經病變，不能用來預防肝炎。 PZA 經醯胺酶水解（hydrolysis）成pyrazinoic acid，此為活性代謝物，之後可再經 xanthine oxidase 氧化代謝。 PZA 的酸性環境活性是重要考點；在本單元比較的 pH 值中，以pH 5.5的抗結核活性最佳。 核心觀念 一、INH：從前驅藥活化到抑制細胞壁合成 Isoniazid 又稱 isonicotinic acid hydrazide，屬於前驅藥（prodrug）。進入結核菌後，須經菌體的KatG（catalase-peroxidase，觸酶－過氧化酶）活化，才產生抗菌作用。 本單元的藥物辨識重點是：INH 經 KatG 活化後，與分枝桿菌的 AcpM 及 KasA 形成共價結合，抑制分枝菌酸合成。AcpM 是 acyl carrier protein，負責攜帶脂醯基；KasA 是 β-ketoacyl-ACP synthase，參與脂肪酸鏈的延長。 另須認識InhA：INH 活化後形成的產物可與 NAD 形成加成物，抑制 InhA（enoyl-ACP reductase）。這些作用都與分枝桿菌的脂肪酸合成系統有關，最後共同指向mycolic acid 生合成受抑制。 分枝菌酸是分枝桿菌細胞壁的重要脂質成分。因此，看到「抑制細胞壁成分 mycolic acid 的生合成」，應聯想到 INH；不要與抑制核酸轉錄或其他細胞壁成分的藥物混淆。 二、INH 的殺菌性、代謝與維生素 B6 抗菌型態：INH 對快速增殖中的結核菌具有殺菌作用，不能籠統歸類為「抑菌型抗生素」。判斷時應注意菌體的生長狀態。 主要代謝：INH 主要在肝臟經 N-acetyltransferase 2（NAT2）進行N-乙醯化。個體間有快速與慢速乙醯化的差異。 排除形式：藥物經代謝後，主要以代謝物由尿液排出，因此「主要以原型由腎臟排出」不是正確敘述。 周邊神經病變：INH 會干擾維生素 B6 的利用，可能引起手腳麻木等周邊神經症狀；併用 pyridoxine 的目的，是預防這類神經毒性。 肝毒性：INH 亦可能造成肝炎，但補充 B6 不等於預防肝炎。神經毒性與肝毒性必須分開記憶。 三、其他抗結核藥的作用機轉比較 藥物主要作用機轉辨識關鍵 Isoniazid經 KatG 活化，抑制分枝菌酸合成KatG、AcpM、KasA、InhA、mycolic acid Rifabutin抑制細菌的 DNA-dependent RNA polymerase阻斷 RNA 轉錄 Ethambutol抑制 arabinosyl transferase，干擾 arabinogalactan 合成細胞壁阿拉伯半乳聚糖 Cycloserine抑制 alanine racemase 與 D-Ala-D-Ala ligaseD-alanine、肽聚糖合成 上述藥物雖然都用於結核病治療，作用標的並不相同。尤其同樣影響細胞壁，不代表都抑制 mycolic acid；須進一步辨認所抑制的成分與酵素。 四、PZA：醯胺水解產生活性代謝物 Pyrazinamide 的結構為pyrazine-2-carboxamide，即吡嗪環接上一個醯胺基。它是前驅藥，在結核菌內由pyrazinamidase（醯胺酶）催化，將醯胺基水解為羧酸，形成活性代謝物pyrazinoic acid（吡嗪甲酸）。菌體的此項活化酵素由 pncA 基因編碼。 必須區分菌體內的活化與人體內的代謝：前者使 PZA 發揮抗菌作用；後者也包含醯胺水解，產生 pyrazinoic acid。因此，問及 PZA 在體內的主要代謝反應時，應選hydrolysis（水解）。 主要代謝順序可記為：pyrazinamide → 醯胺酶水解 → pyrazinoic acid → xanthine oxidase 氧化 → 5-hydroxypyrazinoic acid。看到後段有氧化反應，不可因此把前段的主要水解反應誤認為 N-oxidation。 五、PZA 活性代謝物的結構辨識 結構題應先看環上的氮原子數與位置，再看側鏈官能基。Pyrazinoic acid 保留吡嗪環：六員芳香環上有兩個位於對位的氮原子；與 PZA 相比，側鏈由–CONH₂ 變成 –COOH。 化合物結構辨識角色 Pyrazinamide吡嗪環接 –CONH₂前驅藥 Pyrazinoic acid吡嗪環接 –COOHPZA 的活性代謝物 5-Hydroxypyrazinoic acid吡嗪甲酸結構上另有羥基後續氧化代謝物 Isoniazid吡啶環接 –CONHNH₂；環上只有一個氮另一種抗結核前驅藥 判讀活性代謝物時，抓住「吡嗪環＋羧酸」即可；不要選仍帶醯胺基的原藥，也不要把後續羥基化產物當成主要活性代謝物。 六、PZA 的酸性環境活性 PZA 的抗結核作用與環境酸鹼值有關，傳統藥理考點是酸性環境下活性較佳。在 pH 5.5、6.5、7.5、8.5 的比較中，應掌握pH 5.5。 酸性環境有利於 pyrazinoic acid 以未解離形式通過菌體膜，與其在菌體內累積及干擾能量代謝的作用相關。考試重點在於辨認偏酸性，不要誤選接近中性或鹼性的數值，也不必將所有結核病灶一概視為相同的酸性環境。 常考陷阱 把 AcpM、KasA 配給其他藥物：本單元看到這組共價結合線索，應辨認為 isoniazid；rifabutin、ethambutol、cycloserine 各有不同標的。 把 INH 說成單純抑菌型：應掌握其對快速增殖結核菌的殺菌作用。 把 B6 的用途寫成預防肝炎：pyridoxine 預防的是周邊神經病變，不能將神經毒性與肝毒性混為一談。 把 INH 的排除寫成原型為主：INH 主要經肝臟乙醯化代謝，再以代謝物排出。 混淆 PZA 的水解與去乙醯化：PZA 是醯胺基水解成羧酸，反應為 hydrolysis；不是移除乙醯基的 deacetylation，也不是 sulfation。 把後續氧化當成活化步驟：PZA 先水解成活性 pyrazinoic acid，再進一步氧化；xanthine oxidase 不是菌體活化 PZA 的醯胺酶。 只看名稱、不看結構：活性代謝物應有吡嗪環與 –COOH；原藥的 –CONH₂ 尚未完成水解。 把最佳環境選為中性或鹼性：本單元應記酸性pH 5.5，不要與 6.5、7.5、8.5 混淆。 記憶口訣 「INH，KatG 開；Acp、Kas，分枝酸停下來。」連結活化酵素、作用線索與合成受阻的成分。 「INH 乙醯化，B6 護神經。」同時掌握代謝與副作用預防。 「PZA 水解變酸，五點五最有感。」醯胺變羧酸，產生 pyrazinoic acid；酸性 pH 5.5 為本單元辨識重點。