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學習重點 共同機轉：Azole 類抑制黴菌的 14α-demethylase（CYP51），阻斷麥角固醇（ergosterol）合成，使細胞膜功能受損。 結構分類：ketoconazole、clotrimazole 屬 imidazole；fluconazole、itraconazole、voriconazole 屬 triazole。 Ketoconazole：口服吸收需要酸性環境，可抑制 CYP3A4 與人體類固醇合成，具有肝毒性。 藥動辨別：fluconazole 吸收良好、主要由腎臟排泄，所列四種全身用 azole 中以其腦脊髓液穿透最佳；itraconazole 穿透差，傳統膠囊隨餐吸收較好。 用途與副作用：clotrimazole 可製成陰道局部製劑；fluconazole 可治療免疫不全患者的食道念珠菌感染；voriconazole 的代表性副作用是視覺障礙。 核心觀念 一、作用機轉與結構分類 麥角固醇是黴菌細胞膜的重要成分。Azole 環上的氮可與 CYP51 的血基質鐵結合，抑制 lanosterol 14α-demethylase，使 ergosterol 減少、異常固醇堆積，影響膜的通透性與功能。Azole 類通常具有抑菌作用，但實際效果仍與藥物及菌種有關。 分類環上氮原子數代表藥物 Imidazole2 個Ketoconazole、clotrimazole、miconazole Triazole3 個Fluconazole、itraconazole、voriconazole 藥名都有「-conazole」，不能直接認定為 triazole。另須注意，對黴菌酵素有選擇性，並不表示完全不抑制人體 CYP 酵素。 作用標的代表藥物 14α-demethylase（CYP51）Azole 類 Squalene epoxidaseTerbinafine、butenafine Δ14-reductase、Δ8-isomeraseAmorolfine 直接結合 ergosterol，形成膜孔洞Amphotericin B、nystatin β-1,3-glucan synthase，抑制細胞壁合成Micafungin、caspofungin Undecylenic acid 是局部抗黴菌用脂肪酸，不屬於 azole。 二、Ketoconazole：酸性吸收、酵素抑制與內分泌作用 可口服，吸收依賴胃酸：胃內酸度降低、pH 升高時，溶解與吸收會下降。因此「胃 pH 越低，吸收越差」是錯誤敘述。制酸劑、H2 受體阻斷劑及 PPI 可能降低其吸收。 與 CYP3A4 的雙重關係：其代謝與 CYP3A4 有關，同時也是強效 CYP3A4 抑制劑。它可同時抑制黴菌 CYP51 與人體 CYP3A4，使其他 CYP3A4 受質藥物濃度上升，造成嚴重交互作用。 抑制類固醇合成：抑制腎上腺與性腺的類固醇生成，使皮質醇及雄性素減少。此作用可用於控制 Cushing 症候群；過去亦曾用於攝護腺癌的雄性素抑制治療。 不良反應：具有肝毒性，內分泌作用可導致男性女乳症、性慾下降等。口服全身性抗黴菌用途受肝毒性與交互作用限制。 判斷方向是抑制：抑制麥角固醇合成、抑制 CYP3A4、抑制人體類固醇合成；不能寫成 CYP450 誘導劑或促進荷爾蒙合成。 三、Fluconazole：腎排泄與腦脊髓液穿透 Fluconazole 水溶性較高，口服吸收良好，食物與胃酸變化對吸收的影響小，可口服或靜脈給藥。其主要以原形由腎臟排泄，因此腎功能下降時須考慮調整劑量。 在 ketoconazole、itraconazole、fluconazole、voriconazole 的比較中，fluconazole 進入腦脊髓液的效果最佳。它可用於隱球菌腦膜炎的鞏固與維持治療；也可治療念珠菌感染，包括免疫功能不全患者的食道念珠菌感染。 Fluconazole 仍會抑制人體 CYP2C9、CYP2C19 與 CYP3A4，可能與 warfarin、phenytoin 等產生有臨床意義的交互作用。主要由腎臟排除，並不等於不影響肝臟代謝酵素。 四、Itraconazole：吸收須區分劑型 傳統 itraconazole 膠囊需要胃酸幫助溶解，隨完整一餐服用可增加吸收。Cimetidine 等抑酸藥會降低其吸收；因此「食物降低 itraconazole 吸收」不能套用於傳統膠囊。口服液通常空腹服用，不可把不同劑型的食物效應混為一談。 Itraconazole 經 CYP3A4 代謝，也會抑制 CYP3A4。Rifamycins 類如 rifampin 可誘導藥物代謝，使 itraconazole 的暴露量與血中濃度下降，影響療效。兩種交互作用須分清：cimetidine 主要影響胃酸與吸收；rifampin 主要透過酵素誘導降低濃度。 Itraconazole 的腦脊髓液穿透差，不能視為可有效進入 CSF、用於隱球菌腦膜炎的代表藥物。 五、Voriconazole 與藥動比較 Voriconazole 可口服或靜脈給藥，主要經肝臟代謝。最具辨識度的不良反應是視覺障礙，例如視力模糊、色覺改變或畏光，通常為暫時性。它能進入中樞神經系統，不能歸為完全無法穿透，但本單元四藥比較仍以 fluconazole 的 CSF 穿透最佳。 藥物吸收與排除重點CSF／辨識特色 Ketoconazole口服需酸性環境；主要經肝代謝穿透差；抑制類固醇合成、肝毒性 Fluconazole口服吸收良好；主要原形腎排四藥比較最佳 Itraconazole傳統膠囊隨餐、需胃酸；主要經肝代謝穿透差 Voriconazole口服吸收良好；主要經肝代謝視覺障礙 六、局部製劑與「可以口服」的意義 Clotrimazole 常製成陰道錠、陰道乳膏等局部製劑，治療陰道念珠菌感染；亦有皮膚外用製劑及口含錠。口含錠在口腔局部作用，不能等同吞服後用於全身感染的口服製劑。 Itraconazole 可口服並產生全身作用；nystatin 可經口給藥，但腸胃道吸收極少，主要發揮局部抗念珠菌作用，不能用來治療全身性感染。若比較吞服型口服用藥，應掌握 itraconazole 與 nystatin 均可經口給藥；clotrimazole 則須依口含或陰道等劑型判斷。 Caspofungin 以靜脈注射給藥。給藥途徑與全身吸收是兩件事，不能由「口服後不吸收」推論「不能口服」。 常考陷阱 「Azole 抑制 squalene epoxidase」：錯；其標的是 14α-demethylase。 「Ketoconazole 是 triazole、CYP450 誘導劑，並促進荷爾蒙合成」：皆錯；它是 imidazole，具有酵素及類固醇合成抑制作用。 「Fluconazole 不會明顯抑制肝臟微粒體酶」：錯；仍有 CYP 抑制與藥物交互作用。 「Itraconazole 可有效進入 CSF」：錯；其穿透差。食物效應則須辨別傳統膠囊與口服液。 「視覺障礙只可能由 voriconazole 引起」：說法過度絕對；考試辨識重點是它最具代表性。 用途辨別：陰道念珠菌局部製劑想到 clotrimazole；免疫不全患者的食道念珠菌感染想到 fluconazole。抗細菌藥與抗病毒藥不能替代。 記憶口訣 「Azole 去甲基，標的十四α。」 「Keto 愛酸、抑酵素、降荷爾蒙、傷肝臟。」 「Flu 吸收好、走腎排、入腦佳。」 「Itra 膠囊配飯吃；Vori 視覺要留意。」