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學習重點 Squalene epoxidase 抑制劑包括 terbinafine、naftifine、butenafine、tolnaftate；共同造成麥角固醇減少與鯊烯堆積。 辨識關鍵反應：squalene → 2,3-oxidosqualene，即鯊烯末端雙鍵形成環氧，尚未形成四環固醇骨架。 Amorolfine 是 morpholine 類，抑制固醇合成後段的還原與異構化步驟，不屬於 squalene epoxidase 抑制劑。 分清細胞膜固醇合成、直接結合固醇、細胞壁合成及核酸合成四種作用方向。 Haloprogin 含碘與氯、不含溴；為局部用藥，對光敏感，考試重點包括干擾 DNA 合成及細胞呼吸。 核心觀念 一、鯊烯環氧化酶與麥角固醇合成 麥角固醇（ergosterol）是黴菌細胞膜的重要成分。阻斷其合成，會影響細胞膜的結構與功能。本單元的主要標的是鯊烯環氧化酶（squalene epoxidase），作用位置在固醇生合成的早期。 掌握以下主幹即可辨認作用位置：squalene（鯊烯）→ 2,3-oxidosqualene（環氧鯊烯）→ lanosterol（羊毛固醇）→ 經去甲基及其他修飾 → ergosterol。其中，鯊烯形成環氧鯊烯由 squalene epoxidase 催化；環氧鯊烯形成 lanosterol 則是另一個環化反應。 抑制 squalene epoxidase 產生兩個重要結果：一是下游ergosterol 合成減少，二是上游squalene 在黴菌細胞內堆積。大量鯊烯堆積具有毒性，是辨識 terbinafine 作用機轉的關鍵。因此，遇到「干擾麥角固醇生成」時還要繼續看是否提及「鯊烯堆積」，不能只憑前半句判斷。 二、同一標的，不同化學分類 藥物化學分類作用標的 TerbinafineAllylamine 類Squalene epoxidase NaftifineAllylamine 類Squalene epoxidase ButenafineBenzylamine 類Squalene epoxidase TolnaftateThiocarbamate 類Squalene epoxidase AmorolfineMorpholine 類後段的 Δ14-reductase 與 Δ8→Δ7 isomerase 化學分類不同，不代表作用標的一定不同。Terbinafine 與 naftifine 同屬 allylamine；butenafine 與 tolnaftate 雖分屬其他類別，仍具有抑制 squalene epoxidase 的作用。反之，amorolfine 的字尾雖與部分藥名相似，作用位置卻在後段，不能靠字尾判定機轉。 用藥辨識上，terbinafine 有口服與局部劑型；naftifine、butenafine、tolnaftate 主要為局部用藥。這些差異可協助記憶，但本單元最重要的仍是藥名、分類與酵素標的的配對。 三、Naftifine 的結構與反應圖辨識 Naftifine 含有萘環、三級胺及肉桂基側鏈，屬 allylamine 類。Terbinafine 同樣具有萘環與三級胺，側鏈則具有烯、炔結構。Tolnaftate 雖也有萘環，其核心官能基為O–C(=S)–N 的 thiocarbamate，不應歸入 allylamine。 反應圖的判斷重點是反應前後改變了什麼。Naftifine 所抑制的步驟，是鯊烯末端雙鍵轉成三員環的環氧基；分子仍為未形成四環固醇骨架的長鏈結構。 雙鍵形成環氧基：squalene epoxidase 的反應，為 naftifine、terbinafine 的作用點。 長鏈摺疊並形成四環骨架：環氧鯊烯的環化反應，不是本類藥物抑制的步驟。 固醇骨架去除 14α-甲基：azole 類抑制的步驟。 固醇雙鍵還原或位置移動：與 amorolfine 抑制的後段步驟相關。 四、Amorolfine 與 azole 類的區別 Amorolfine 抑制 Δ14-reductase 與 Δ8→Δ7 isomerase，影響固醇合成後段的雙鍵還原及異構化。它會干擾 ergosterol 合成，但不能因此將它歸為 squalene epoxidase 抑制劑。 Fluconazole、posaconazole 等 azole 類，抑制真菌的lanosterol 14α-demethylase（CYP51），阻礙固醇的 14α-去甲基化，造成異常甲基固醇累積及 ergosterol 減少。它們與 terbinafine 都影響固醇合成，但作用酵素與典型堆積物不同。 Terbinafine 的抗黴菌標的是 squalene epoxidase，並非 CYP51。這項敘述是在區分抗黴菌機轉，不能延伸成「terbinafine 不影響任何 CYP 酵素」；terbinafine 可抑制人體 CYP2D6。 五、細胞膜、細胞壁與核酸作用的比較 代表藥物主要機轉判斷關鍵 Terbinafine、naftifine抑制 squalene epoxidase鯊烯堆積、ergosterol 減少 Fluconazole、posaconazole抑制 CYP51阻斷固醇 14α-去甲基化 Amphotericin B、nystatinPolyene 類，結合膜上的 ergosterol，破壞膜功能直接作用於既有固醇，增加膜通透性 CaspofunginEchinocandin 類，抑制 β-(1,3)-D-glucan synthase細胞壁葡聚糖合成受阻 Flucytosine在黴菌內轉成 5-FU，再經代謝干擾 DNA 與 RNA 合成核酸合成，並非固醇合成 β-(1,3)-D-glucan 是細胞壁成分，ergosterol 是細胞膜成分。Caspofungin 抑制的是葡聚糖合成酵素，使細胞壁形成受阻；不是直接結合葡聚糖，也不是阻斷 ergosterol 合成。看到「β-(1,3)-glucan、細胞壁」應聯想到 echinocandin 類。 六、Haloprogin 的結構與性質 Haloprogin 為鹵化酚醚，其結構可描述為碘炔丙基連接三氯苯基的醚，含有碘（I）與氯（Cl），不含溴（Br）。結構名稱中的鹵素不能憑藥名字首猜測。 本單元須掌握的性質為：只局部應用、對光敏感，以及干擾 DNA 合成及細胞呼吸。其中「對光敏感」是指藥物的光敏感性，不宜直接等同於使用者必然發生光敏感皮膚反應。Haloprogin 也不應列入 squalene epoxidase 抑制劑。 常考陷阱 「會抑制 ergosterol 合成，所以都使鯊烯堆積」：錯。鯊烯堆積是辨認 squalene epoxidase 抑制劑的關鍵；azole 類與 amorolfine 的作用位置不同。 「只有 allylamine 才抑制 squalene epoxidase」：錯。Butenafine 與 tolnaftate 也屬此機轉；amorolfine 才是應排除的後段作用藥物。 「Naftifine 抑制鯊烯環化」：應分清環氧化與環化。它抑制的是形成環氧基的步驟，不是形成四環骨架的步驟。 「Nystatin 抑制 ergosterol 生合成」：錯。它直接結合既有的 ergosterol，破壞膜功能；flucytosine 則作用於核酸合成。 「Haloprogin 含溴」：錯。應記為含碘、含氯、不含溴；局部使用、對光敏感及干擾 DNA 合成與細胞呼吸均為本單元重點。 「Terbinafine 抑制細胞壁葡聚糖形成」：錯。細胞壁 β-(1,3)-D-glucan 合成對應 caspofungin；terbinafine 影響的是細胞膜固醇合成。 記憶口訣 「Ter、Naf、Bute、Tol，鯊烯卡住往上堆」：terbinafine、naftifine、butenafine、tolnaftate 抑制鯊烯環氧化酶。 「Amor 後段修，Casp 牆壁阻」：amorolfine 作用於固醇後段修飾；caspofungin 阻斷細胞壁葡聚糖合成。 「Haloprogin 碘氯不溴，局部使用要避光」：連結鹵素組成、使用方式與光敏感性。