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學習重點 掌握作用標的：methotrexate抑制DHFR、5-fluorouracil抑制thymidylate synthase、irinotecan抑制topoisomerase I、sorafenib抑制多種激酶。 分清直接損傷DNA、阻斷DNA合成、干擾微管及活化免疫反應四種作用方式。 記熟特徵毒性：cyclophosphamide傷膀胱、doxorubicin傷心臟、bleomycin傷肺、vincristine傷神經、cisplatin傷腎與耳。 掌握週期分類：抗代謝藥主要作用於S期，微管藥作用於M期，鉑類與烷化劑不具週期專一性。 辨識骨髓抑制例外：bleomycin骨髓抑制極少，vincristine亦較輕微；兩者主要毒性分別在肺與神經。 核心觀念 一、抗癌藥物的酵素與分子標的 藥物分類與標的作用重點 Methotrexate抗代謝藥；dihydrofolate reductase（DHFR）抑制四氫葉酸生成，減少嘌呤與胸苷酸合成，阻斷DNA合成。 5-Fluorouracil（5-FU）抗代謝藥；thymidylate synthase活性代謝物FdUMP抑制此酵素，使dTMP生成減少；其他代謝物亦可干擾RNA。 Irinotecan拓撲異構酶抑制劑；topoisomerase I經活化形成SN-38，穩定酵素與DNA的切割複合體，阻止斷裂重新接合。 Sorafenib多重激酶抑制劑抑制VEGFR、PDGFR等受體酪胺酸激酶，也抑制RAF激酶，減少血管新生及增生訊號。 Imatinib酪胺酸激酶抑制劑標的包括BCR-ABL、c-KIT及PDGFR，並非微管抑制劑。 Topoisomerase I與II不可對調：irinotecan、topotecan抑制I型；etoposide與doxorubicin等藥物作用於II型。Doxorubicin屬anthracycline類抗腫瘤抗生素，另有DNA嵌入及自由基相關作用。 二、直接損傷DNA與阻斷DNA合成 直接損傷DNA是造成交叉連結、斷裂等結構損害；阻斷DNA合成則可藉由抑制酵素、減少核苷酸供應達成。兩者都能抑制癌細胞，但機轉不同。 Cyclophosphamide：屬烷化劑，原藥須經肝臟代謝活化；活性代謝物造成DNA烷化與交叉連結。 Cisplatin、oxaliplatin：屬鉑類，與DNA形成交叉連結，作用類似烷化劑，但不屬傳統烷化劑。 Doxorubicin：藉DNA嵌入、抑制topoisomerase II及自由基相關機轉造成DNA損傷。 Bleomycin：與鐵及氧參與自由基反應，造成DNA單股與雙股斷裂。 Methotrexate：抑制DHFR，使DNA合成原料不足，並非直接造成DNA交叉連結或斷裂。 不可將所有抗代謝藥一概理解成「只減少原料」。例如gemcitabine進入細胞後活化，其代謝物可抑制核苷酸供應，也可嵌入DNA而阻礙合成。 三、細胞內毒殺與免疫檢查點抑制 Atezolizumab是抗PD-L1單株抗體，透過結合細胞表面的PD-L1，阻斷抑制性訊號，使T細胞恢復抗腫瘤反應；其主要作用不是進入癌細胞內直接毒殺。 相較之下，oxaliplatin在細胞內作用於DNA，gemcitabine須在細胞內活化，cyclophosphamide則由肝臟生成活性代謝物後，在癌細胞內造成DNA損傷。判斷時須分清「直接在癌細胞內作用」與「透過免疫系統抗癌」，也不能把所有單株抗體都視為免疫檢查點抑制劑。 四、微管藥物與細胞週期 藥物或類別作用機轉週期專一性 Methotrexate、5-FU、gemcitabine等抗代謝藥干擾核苷酸或DNA合成S期 Paclitaxel穩定微管，抑制微管解聚及正常動態變化M期 Vincristine、vinblastine結合tubulin，抑制微管聚合M期 Eribulin抑制微管生長，干擾有絲分裂紡錘體M期 Bleomycin造成DNA斷裂主要作用於G2期 Cyclophosphamide、cisplatin、oxaliplatin造成DNA交叉連結不具週期專一性 Paclitaxel雖使微管穩定，vincristine與eribulin則抑制微管形成或生長，三者仍同屬干擾微管功能的藥物。Imatinib作用於激酶訊號傳遞，與這三者機轉不同。 「作用於DNA」不等於「S期專一」；鉑類雖作用於DNA，仍歸為細胞週期非專一性藥物。 五、特徵毒性與劑量限制毒性 特徵毒性是辨識藥物的重要線索，但不一定等於每種療程中的主要劑量限制毒性。 藥物主要辨識毒性判斷重點 Cyclophosphamide出血性膀胱炎、骨髓抑制膀胱毒性與代謝物acrolein有關；mesna及適當水化可用於預防。 Cisplatin腎毒性、耳毒性、周邊神經病變、嚴重噁心嘔吐低血壓不是其經典特徵毒性。 Doxorubicin、daunorubicin心臟毒性、骨髓抑制須記住累積劑量相關心肌病變；mitoxantrone亦有心臟毒性。 Bleomycin肺毒性、肺纖維化嚴重時可能不可逆；亦可出現發燒、寒顫與皮膚反應。 Vincristine劑量限制性神經毒性包括周邊神經病變及自律神經障礙，可有便秘、麻痺性腸阻塞。 Vinblastine骨髓抑制與vincristine的主要毒性不同。 Paclitaxel骨髓抑制、周邊神經病變骨髓抑制以嗜中性白血球減少為重要表現。 Irinotecan腹瀉、嗜中性白血球減少兩者皆是重要的劑量限制毒性。 六、骨髓抑制的比較 多數傳統化療藥會抑制骨髓，例如idarubicin、paclitaxel、etoposide、actinomycin D及多數抗代謝藥。Bleomycin通常極少造成骨髓抑制；vincristine在一般使用劑量下骨髓抑制也較輕微。 比較idarubicin、paclitaxel、vincristine與bleomycin時，骨髓抑制最小者為bleomycin。但骨髓抑制小不代表整體毒性小：bleomycin須注意肺毒性，vincristine須注意神經毒性。 常考陷阱 「Irinotecan抑制topoisomerase II」：錯在酵素編號，應為I型。 「Sorafenib只抑制RAF」：不完整；其亦抑制VEGFR、PDGFR等受體酪胺酸激酶。 「Methotrexate直接破壞DNA」：應改判為抑制DHFR，間接阻斷DNA合成。 「Atezolizumab進入癌細胞直接毒殺」：應判為抗PD-L1，透過免疫反應發揮作用。 「Paclitaxel與vincristine作用方向不同，所以不屬同類機轉」：兩者都干擾微管；與其並列的imatinib才屬不同機轉。 「Cisplatin的代表毒性是低血壓」：經典配對應記腎毒性、耳毒性；不能據此推論低血壓絕不可能發生。 「Vincristine以骨髓抑制為主要劑量限制毒性」：應為神經毒性；vinblastine才以骨髓抑制為重要限制。 「Bleomycin造成嚴重骨髓抑制」：其骨髓抑制極少，最具代表性的嚴重毒性是肺纖維化。 記憶口訣 「Tecan一型，Etoposide二型」：分清拓撲異構酶標的。 「環磷傷膀胱、Doxo傷心、Bleo傷肺、Vincristine傷神經、順鉑傷腎耳」。 「抗代謝走S，紫杉長春走M，鉑類烷化不挑期」。 「Bleo骨髓少，Vincristine神經擾」：同時連結骨髓抑制與主要毒性。