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學習重點 掌握合成路徑與定位：血基質（heme）合成的第一步與最後三步在粒線體進行，中間四步在細胞質進行。 分清合成與分解酵素：ALA synthase、ALA dehydratase 與 ferrochelatase 參與合成；heme oxygenase I 參與分解。 熟記最後一步：鐵螯合酶將二價鐵 Fe²⁺ 插入原紫質 IX，形成 heme，反應位置在粒線體。 掌握神經性發作指標：急性神經性紫質症發作時，尿中 ALA 增加；多數急性肝臟型紫質症也會有 PBG 增加。 區分酵素缺陷與疾病：急性間歇性紫質症是 PBG 脫氨酶缺陷；不能誤記為 ALA 合成酶缺陷。 核心觀念 一、血基質與血紅素的關係 血基質是含鐵的紫質結構，血紅素則由血基質與珠蛋白組成。血基質除了用於血紅素，也存在於肌紅素及細胞色素等蛋白質。因此，血基質生合成指的是製造 heme 的反應路徑，並不包含珠蛋白的合成。 合成由甘胺酸與琥珀醯輔酶 A（succinyl-CoA）開始，先產生 δ-aminolevulinic acid（ALA），經多步反應形成原紫質 IX，最後插入二價鐵。 二、血基質生合成路徑與細胞定位 受質與產物酵素細胞定位 甘胺酸＋succinyl-CoA → ALAALA 合成酶（ALAS）粒線體基質 兩分子 ALA → 膽色素原（PBG）ALA 脫水酶（ALAD）細胞質 四分子 PBG → 羥甲基膽素PBG 脫氨酶，又稱羥甲基膽素合成酶（HMBS）細胞質 羥甲基膽素 → 尿紫質原 III尿紫質原 III 合成酶（UROS）細胞質 尿紫質原 III → 糞紫質原 III尿紫質原脫羧酶（UROD）細胞質 糞紫質原 III → 原紫質原 IX糞紫質原氧化酶（CPOX）粒線體 原紫質原 IX → 原紫質 IX原紫質原氧化酶（PPOX）粒線體內膜相關位置 原紫質 IX＋Fe²⁺ → heme鐵螯合酶（ferrochelatase）粒線體內膜 定位可整理成「粒線體開始、細胞質接續、回粒線體完成」。ALA 在粒線體生成後移至細胞質；形成糞紫質原 III 後，再回到粒線體完成最後三步。 ALA 合成酶需要磷酸吡哆醛（PLP，維生素 B6 的輔酶形式）。肝臟型 ALAS1 受到 heme 的負回饋調控；heme 不足時，ALAS1 可增加，使上游前驅物的生成量上升。 三、鐵螯合酶與最後一步反應 Ferrochelatase 催化 Fe²⁺ 置入原紫質 IX 的中央，形成 heme。判斷時必須同時掌握受質、鐵的價數及反應位置：受質是原紫質 IX，使用的是二價鐵，位置是粒線體內膜。 原紫質原 IX 必須先由PPOX 氧化成原紫質 IX，才進入鐵插入步驟。鐵螯合酶不負責這個氧化反應，也不負責將 Fe³⁺ 還原為 Fe²⁺。 正常 heme 合成的插入金屬是鐵。缺鐵或鉛中毒等情況可見鋅原紫質（zinc protoporphyrin）增加，但不能因此將正常 heme 合成最後一步的功能答成「形成鋅原紫質」。 四、神經性紫質症的發作與尿液變化 紫質症與血基質合成異常有關；不同反應受阻，會造成不同前驅物累積。急性神經性發作可出現腹痛、自主神經異常、肌肉無力及精神症狀，重點在於上游前驅物 ALA 與 PBG 的增加。 δ-aminolevulinic acid 又稱 δ-胺基酮戊酸，縮寫 ALA；5-ALA 與 δ-ALA 指同一物質。ALA 與 PBG 都是紫質環形成前的前驅物，不能與尿紫質、糞紫質或原紫質混為一談。辨認神經性紫質症發作期的尿中變化時，ALA 是重要指標。 多數急性肝臟型紫質症發作時，尿中 ALA 與 PBG 均增加；但ALAD 缺陷型紫質症主要是 ALA 增加，PBG 通常不明顯增加，因為 ALA 轉成 PBG 的步驟已受阻。 急性間歇性紫質症的缺陷酵素是PBG 脫氨酶／HMBS。發作與肝臟 ALAS1 誘導增加、前驅物累積有關，不能記成 ALAS1 缺陷或活性下降造成典型急性發作。 五、主要紫質症的酵素缺陷 疾病相關缺陷酵素辨認重點 ALAD 缺陷型紫質症ALA 脫水酶可有神經性發作，以 ALA 增加為主 急性間歇性紫質症PBG 脫氨酶／HMBS急性神經性發作，尿 ALA、PBG 增加，通常無皮膚光敏 先天性紅血球生成型紫質症UROS第一型紫質累積，可有光敏及溶血 遲發性皮膚型紫質症UROD 活性不足尿紫質等增加，以皮膚光敏、水疱為主 遺傳性糞紫質症CPOX可有急性神經性發作，也可合併光敏 變異型紫質症PPOX可有急性神經性發作及皮膚光敏 紅血球生成性原紫質症Ferrochelatase原紫質累積，以光敏為主 皮膚光敏與紫質累積有關，不能推論所有紫質症都有光敏或神經症狀。原紫質不易溶於水，主要經膽汁與糞便排出，因此不能把尿中原紫質增加當成所有紫質症的共同指標。 六、Heme oxygenase I 屬於分解代謝 Heme oxygenase I（HO-1，血基質氧化酶）參與 heme 分解，不是合成酵素。它催化血基質環裂解，產生膽綠素，並釋放鐵及一氧化碳；膽綠素之後再轉為膽紅素。 ALA synthase、ALA dehydratase 與 ferrochelatase 都位於血基質合成路徑。即使 heme oxygenase 名稱含有 heme，也不能僅憑名稱將它歸入合成反應。 常考陷阱 「ALA 脫水酶在粒線體」：錯。ALA 合成酶在粒線體，ALA 脫水酶在細胞質，兩者不可混淆。 「Ferrochelatase 將原紫質原 IX 氧化」：錯。氧化由 PPOX 負責；鐵螯合酶負責將 Fe²⁺ 插入原紫質 IX。 「最後一步插入 Fe³⁺，或先由鐵螯合酶還原鐵」：錯。此合成反應直接使用 Fe²⁺。 「血基質合成最後一步在細胞質」：錯。最後一步在粒線體內膜進行，因此細胞胞器應判為粒線體。 「神經性發作就選尿紫質」：錯。要辨認上游 ALA、PBG；不能因名稱含「尿」就當成急性發作指標。 「急性間歇性紫質症是 ALAS 缺陷」：錯。其缺陷是 HMBS；ALAD 缺陷型則是另一種疾病。 「所有紫質症都有 ALA、PBG 增加及光敏」：錯。累積物與臨床表現須依缺陷位置判斷。 記憶口訣 「首一末三粒線體，中間四步細胞質。」 「先氧化、再插鐵；二價鐵入 IX，粒線體內成 heme。」 「神經發作想 ALA；合成找 synthase，分解認 oxygenase。」