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學習重點 肝臟是重要的藥物代謝與解毒器官，藉由酵素代謝、結合反應與膽汁排泄等方式，處理許多內源性及外源性物質。 Phase I 包括氧化、還原、水解；肝臟最主要的 Phase I 酵素系統是細胞色素 P450（CYP450）。 Phase II 以結合反應為主，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽結合及胺基酸結合等；葡萄糖醛酸化由 UGT 催化。 茶鹼主要由 CYP1A2 代謝；乙醯氨酚經 CYP450 形成 NAPQI 屬 Phase I，進行葡萄糖醛酸化則屬 Phase II。 代謝不一定等於解毒：Phase I 可能形成毒性代謝物，肝臟也不是靠將毒物囤積於脂肪組織來解毒。 核心觀念 一、肝臟如何處理藥物與毒物 外來化學物質稱為 xenobiotics，包括藥物及其他進入體內的外源性化合物。肝臟具有多種代謝酵素，可處理許多外源性物質，也參與內源性物質的代謝與清除。 許多藥物具有脂溶性，不易直接由尿液排出。肝臟可透過生物轉化，改變其化學結構，通常使產物更具極性或水溶性，便於經尿液或膽汁排泄。不過，各種反應對水溶性、活性及毒性的影響不同，不能把所有代謝反應都視為無毒化。 脂肪儲存不是肝臟主要的解毒方式。某些脂溶性物質可能蓄積於脂肪組織，但這不等於毒物已被分解或清除。肝臟解毒的判斷關鍵是酵素代謝、結合與排泄。 二、Phase I 與 Phase II 的區別 比較項目Phase IPhase II 反應性質功能基團反應結合反應 主要方式氧化、還原、水解葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽結合、乙醯化、甲基化、胺基酸結合等 結構變化引入或暴露可反應的功能基團將內源性基團或物質接到藥物或其代謝物上 代表酵素CYP450 是最重要的酵素系統UGT、硫酸轉移酶、谷胱甘肽 S-轉移酶等 可能結果失活、活化，或形成毒性產物通常有助於解毒與排泄，但不保證完全失活 Phase I 與 Phase II 是依反應性質分類，不是必須依序完成的兩個步驟。藥物若本來就具有適合結合的功能基團，可以直接進行 Phase II。Phase II 通常有利於排泄，但甲基化、乙醯化等反應不一定增加水溶性。 三、CYP450：Phase I 的核心酵素系統 細胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）是一群含血基質的酵素，肝臟參與藥物代謝的 CYP 多位於平滑內質網，典型功能是催化氧化反應。它是肝臟 Phase I 最主要的酵素系統，但不是所有 Phase I 反應都由 CYP450 執行。 CYP450 的活性可能受其他藥物抑制或誘導，因而改變受質藥物的代謝速率與血中濃度，是藥物交互作用的重要原因之一。抑制代謝可能使某些藥物濃度上升；誘導代謝則可能加快清除。若涉及前驅藥物或毒性代謝物，仍須依個別代謝路徑判斷結果。 部分 CYP 基因具有多型性，可能造成個體間代謝能力不同，因此是藥物遺傳學檢驗的重要標的。不能認為每個人的 CYP 活性都相同。 Theophylline（茶鹼）最主要的代謝酵素是 CYP1A2。CYP2C9 雖然也是藥物代謝酵素，卻不是茶鹼最主要的代謝酵素；GABA transaminase 與 UGT 也不能取代此對應關係。 四、乙醯氨酚：同一藥物可走不同代謝路徑 乙醯氨酚（acetaminophen／paracetamol）在肝臟主要經葡萄糖醛酸化與硫酸化代謝，另有少部分經 CYP450 氧化形成高反應性的 N-acetyl-p-benzoquinone imine（NAPQI）。 代謝過程分類判斷關鍵 乙醯氨酚經 CYP450 形成 NAPQIPhase I氧化反應，可形成毒性產物 乙醯氨酚形成葡萄糖醛酸結合物Phase II由 UGT 催化葡萄糖醛酸化 乙醯氨酚形成硫酸結合物Phase II硫酸化屬結合反應 NAPQI 與谷胱甘肽結合Phase II有助於清除活性代謝物 正常情況下，NAPQI 可藉由谷胱甘肽（glutathione，GSH）結合而解毒。乙醯氨酚過量時，NAPQI 生成增加，谷胱甘肽可能耗竭，使 NAPQI 與肝細胞蛋白質結合，造成肝損傷。因此，「由肝臟代謝」不代表「一定變得更安全」。 五、Phase II 的名稱與分類線索 葡萄糖醛酸化（glucuronidation）由 UDP-glucuronosyltransferase（UGT，亦常稱 UDP-glucuronyltransferase）催化，利用活化的葡萄糖醛酸供體，形成葡萄糖醛酸結合物。看到 glucuronide 或 glucuronidation，應連結至UGT、Phase II，不能歸給 CYP450。 谷胱甘肽結合（glutathione conjugation）也是 Phase II，常參與反應性親電子物質的解毒。胺基酸結合同樣歸於 Phase II；本單元的分類也將 methionine conjugation（甲硫胺酸結合）列入結合反應。 磷酸化（phosphorylation）不列入本單元的 xenobiotics Phase II 反應。分類時應辨認具體反應，不能因為名稱含有「化」或涉及基團轉移，就一律判成 Phase II。 常考陷阱 「CYP450 將外來物質轉成葡萄糖醛酸化物」：錯在酵素配對。CYP450 主要參與 Phase I 氧化；葡萄糖醛酸化由 UGT 催化，屬 Phase II。 「肝臟主要靠把毒物囤積在脂肪組織解毒」：蓄積不等於清除，應掌握酵素代謝、結合及排泄。 「Phase I 一定降低毒性」：NAPQI 就是反例；氧化可能造成生物活化或毒性增加。 「乙醯氨酚只有一種代謝分類」：須看描述的路徑。形成 NAPQI 是 Phase I；葡萄糖醛酸化及 GSH 結合是 Phase II。 「Phase II 必須先經 Phase I」：具有適當功能基團的藥物可以直接進行結合反應。 「sulfatase、phosphatase 是肝臟 Phase I 的主要酵素系統」：最主要系統應選 CYP450；也要區分水解硫酸酯的 sulfatase 與催化硫酸化的 sulfotransferase。 「所有基團轉移都是 Phase II」：本單元應將 phosphorylation 排除；glucuronidation、glutathione conjugation 與 methionine conjugation 則歸入 Phase II。 記憶口訣 「一相氧還水，二相做結合；CYP 管氧化，UGT 接醛酸。」 「茶鹼一 A 二；NAPQI 一相生，GSH 二相清。」茶鹼對應 CYP1A2；乙醯氨酚形成 NAPQI 屬 Phase I，NAPQI 與谷胱甘肽結合解毒屬 Phase II。