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學習重點 再生不良性貧血的本質是造血幹細胞受損或遭免疫破壞，造成多系造血衰竭。最典型的表現是紅血球、白血球與血小板同時明顯減少（pancytopenia）。 骨髓呈低細胞性（hypocellularity）：紅血球系、骨髓系（granulocytic）及巨核球系都減少，造血組織被脂肪細胞取代。殘餘細胞主要是淋巴球與漿細胞。 周邊血液特徵：正染性、正球性（或稍大）紅血球，網狀紅血球減少，嗜中性球絕對數下降，血小板減少。周邊血很少出現 blasts 或未成熟細胞。 先天性與後天性病因要分清楚：Fanconi anemia 屬遺傳性（先天性）骨髓衰竭。後天性病因包括苯（benzene）、氯黴素（chloramphenicol）、化學治療藥物、放射線（核災）及肝炎病毒等。aspirin 不是病因。 後天性再生不良性貧血不能說「骨髓細胞皆無致病基因突變」。部分病例可檢出體細胞突變或克隆性異常。 核心觀念 一、疾病本質 再生不良性貧血（aplastic anemia）是骨髓造血功能嚴重減退的疾病。問題出在造血幹細胞層級，因此紅血球系、骨髓系及巨核球系同時減少。臨床症狀如下： 貧血：疲倦、蒼白。 嗜中性球減少：容易感染。 血小板減少：紫斑、瘀斑、出血。 本病是「造不出來」，不是血球被破壞或浸潤性病變，所以脾臟通常不腫大。若有明顯脾腫大，應考慮其他疾病，例如骨髓纖維化、白血病或脾功能亢進。 二、病因分類 分類致病因素常見例子說明 遺傳性（先天性）DNA 修復缺陷Fanconi anemia遺傳性骨髓衰竭症候群，不屬於後天性 後天性藥物氯黴素（chloramphenicol）經典的藥物性骨髓抑制 化學毒物苯（benzene）職業暴露，直接傷害造血細胞 治療性因素化學治療藥物（chemotherapeutic agents）具劑量相關性的骨髓抑制 物理因素放射線、核災游離輻射破壞分裂旺盛的造血幹細胞 病毒感染肝炎病毒肝炎後再生不良性貧血 大多數後天性病例找不到明確誘因，稱為特發性（idiopathic），一般認為與 T 細胞媒介的免疫攻擊造血幹細胞有關。 aspirin 不會造成再生不良性貧血。它的血液學作用是抑制血小板功能（抑制 cyclooxygenase），不是破壞骨髓造血。 三、周邊血液的典型表現 項目典型表現理由 紅血球型態正染性、正球性（normochromic, normocytic），可稍大問題是產量不足，不是鐵或血紅素合成障礙 網狀紅血球減少（reticulocytopenia）網狀紅血球反映骨髓紅血球生成活性，骨髓衰竭時下降 白血球總數下降，absolute neutrophil count（ANC）下降骨髓系造血減少；單核球也減少 淋巴球百分比可能相對偏高，但絕對數不增加其他白血球大量減少，造成淋巴球比例「相對」升高 血小板減少（thrombocytopenia）巨核球減少 異常細胞很少見 blasts、有核紅血球等未成熟或型態異常細胞骨髓並無增生或浸潤 判讀時要注意：本病不會出現大量未成熟紅血球，也沒有維生素 B12 濃度顯著升高的特徵。這些描述都不是再生不良性貧血的表現。 四、骨髓的典型表現 骨髓切片（biopsy）是確立低細胞性最可靠的方法。典型特徵如下： 低細胞性（hypocellularity）：嚴重者細胞性常低於 25%，甚至低於 10%。 紅血球系、骨髓系、巨核球系三系皆減少。三系不會只有其中一系減少，也不會有任何一系增多。 巨核球（megakaryocytes）數量減少，不是增加。 造血組織被脂肪細胞取代，所以脂肪細胞比例增加。注意是被脂肪取代，不是被纖維組織取代。被纖維組織取代是骨髓纖維化（myelofibrosis）的特徵。 殘餘細胞以淋巴球與漿細胞為主，也可見少量巨噬細胞與肥大細胞。因此骨髓切片中「lymphocytes 和 fat cells」的比例增加。 五、後天性再生不良性貧血的檢驗組合 後天性再生不良性貧血的典型檢驗數據可整理如下： 周邊血：網狀紅血球減少，三系血球減少，少見 blasts 等型態異常細胞。 骨髓：細胞數減少，殘餘細胞多為淋巴球與漿細胞。 基因層面：不能說「骨髓細胞皆無致病基因突變」。部分病例可檢出體細胞突變（例如與克隆性造血相關的基因）、PNH 克隆或染色體異常。這些病例日後有轉變為骨髓分化不良症候群（MDS）或急性白血病的風險。 六、病例判讀 病人出現紫斑時，要同時看三系血球與骨髓： Hb 明顯下降（例如 6.5 g/dL）。 WBC 下降（例如 1.5 × 10^9/L）。 血小板極低（例如 15 × 10^9/L）。 骨髓細胞性低於 10%。 以上組合代表全血球減少合併極低細胞性骨髓，最可能是再生不良性貧血。紫斑只是血小板減少的結果，不能因為看到紫斑就只想到血小板疾病。 七、與易混淆疾病的鑑別 疾病周邊血或骨髓特徵與再生不良性貧血的差異 缺鐵性貧血小球性、低色素性貧血主要影響紅血球，不會三系減少或骨髓脂肪化 惡性貧血巨球性貧血，維生素 B12 缺乏，骨髓巨母細胞變化屬 DNA 合成障礙，骨髓常為高細胞性 海洋性貧血小球性貧血，骨髓紅血球系增生屬球蛋白鏈（globin chain）合成異常的遺傳疾病，與輻射暴露無關 純紅血球再生不良症（PRCA）只有紅血球系減少白血球與血小板通常正常，不是三系衰竭 免疫性血小板減少紫斑症（ITP）孤立性血小板減少，骨髓巨核球正常或增加Hb 與 WBC 正常，骨髓細胞性不低 骨髓纖維化骨髓被纖維組織取代，淚滴狀紅血球，脾腫大再生不良性貧血是被脂肪取代，脾不大 常考陷阱 「網狀紅血球異常升高」或「reticulocytosis」：錯。骨髓造不出紅血球，網狀紅血球應減少。網狀紅血球增多見於溶血或出血後的骨髓代償。 「骨髓脂肪組織減少」：錯。造血組織被脂肪取代，脂肪是增加的。 「骨髓被纖維組織取代」：錯，那是骨髓纖維化。再生不良性貧血是被脂肪取代。 「巨核球數量增加」：錯。三系皆減少，巨核球也減少。巨核球增加常見於 ITP 等周邊消耗所引起的代償。 「骨髓 hyperplasia、高細胞性、正常細胞性」：都錯，必須是低細胞性。 「低細胞性，但只有紅血球系減少，其他系不變」：錯，必須是三系全部減少。只有紅血球系受影響的是純紅血球再生不良症。 「脾臟明顯腫大」：錯。本病通常無脾腫大。 「周邊血可見大量未成熟紅血球、大量 blasts」：錯。周邊血很少出現未成熟或型態異常細胞。若見大量 blasts，應考慮白血病。 「血漿維生素 B12 濃度顯著升高」：與本病無關，屬干擾選項。 「周邊血淋巴球增多」：錯。白血球總數下降，淋巴球最多只是比例相對偏高，絕對數並未增加。 骨髓「增加的細胞」選 monocytes 或 neutrophils：錯。這兩種屬骨髓系，都會減少。增加的是 lymphocytes 和 fat cells。 把 Fanconi anemia 當成後天性病因：錯。Fanconi anemia 是遺傳性骨髓衰竭。「與後天再生不良性貧血最無關」的選項就是它。 把 aspirin 當成致病藥物：錯。氯黴素、苯、化學治療藥物才會造成本病。aspirin 只影響血小板功能。 核災聯想到其他貧血：核災的游離輻射破壞造血幹細胞，造成再生不良性貧血。惡性貧血、海洋性貧血與輻射無關。純紅血球再生不良症只影響單一系，也不是典型答案。 看到紫斑就選 ITP：若 Hb、WBC、血小板三者都低，且骨髓細胞性低於 10%，應選再生不良性貧血。 「後天性病例骨髓細胞皆無致病基因突變」：錯。部分病例有體細胞突變或克隆性異常，「皆無」的說法太絕對。 記憶口訣 「三系都低、網球也低；骨髓變油、不是變纖維；剩下淋巴漿，巨核不會多；苯氯化放肝炎是後天，Fanconi 是天生，阿斯匹靈不相干。」 三系都低：紅血球、白血球、血小板全面減少。 網球也低：網狀紅血球減少。 骨髓變油：低細胞性，被脂肪取代，不是被纖維取代。 剩下淋巴漿：殘餘細胞為淋巴球與漿細胞。 苯氯化放肝炎：苯、氯黴素、化學治療、放射線（核災）、肝炎病毒，都是後天性病因。