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學習重點 建立「疾病—染色體異常—融合基因（或過度表現基因）—蛋白功能」四者的對應，這是本單元作答的核心。 必背標記：CML 的 t(9;22)／BCR::ABL1（費城染色體）、B-ALL 的 t(12;21)／ETV6::RUNX1（TEL-AML1）、APL 的 t(15;17)／PML::RARA、AML 的 t(8;21)／RUNX1::RUNX1T1（AML1-ETO） 與 inv(16)／CBFB::MYH11、慢性嗜酸性白血病的 FIP1L1::PDGFRA。 淋巴瘤的 t(14;18) 與 t(8;14) 是把 BCL2 或 MYC 移到 IGH 旁，造成基因大量表現，並不產生新的融合蛋白。 熟悉基因的新舊名稱（ETV6＝TEL、RUNX1＝AML1＝CBFα、RUNX1T1＝ETO、KMT2A＝MLL），以及基因產物功能（ABL1 為酪胺酸激酶，MYC 為轉錄因子，BCL-2 抑制凋亡，RARA 調控轉錄）。 核心觀念 一、染色體轉位與融合基因的基本概念 染色體轉位會讓兩條染色體的片段互換。斷點若落在兩個基因內，就會接合成融合基因，並轉譯出具有新功能的融合蛋白，例如持續活化的激酶，或干擾分化的異常轉錄因子。斷點若是把某個基因移到強力啟動子或增強子旁邊，例如移到免疫球蛋白重鏈基因 IGH 旁，結果是該基因過度表現，並不形成融合蛋白。 融合基因以參與融合的兩個基因名稱表示，5′ 端的基因寫在前面。新式寫法用「::」，例如 BCR::ABL1；考題常用舊式寫法「-」，例如 BCR-ABL、PML-RARα、TEL-AML1、AML1-ETO，兩者意義相同。 這些分子異常可用於疾病分類、鑑別診斷、預後判斷及選擇標靶治療，例如以 imatinib 治療 BCR::ABL1，或以 ATRA 與砷劑治療 PML::RARA。 二、常見血液腫瘤的染色體與基因異常總表 疾病染色體異常基因異常（舊名）重點 慢性骨髓性白血病（CML）t(9;22)(q34;q11)BCR::ABL1（BCR-ABL）費城染色體；持續活化的酪胺酸激酶；CML 的定義性異常 B-ALLt(12;21)(p13;q22)ETV6::RUNX1（TEL-AML1）兒童 B-ALL 最常見的轉位之一，預後佳 B-ALLt(9;22)(q34;q11)BCR::ABL1Ph 陽性 ALL，成人較常見，傳統上預後差 B-ALLt(4;11)(q21;q23)、t(v;11q23)KMT2A（MLL）重排，如 KMT2A::AFF1常見於嬰兒 ALL，預後差 B-ALLt(5;14)(q31;q32)IGH::IL3常伴嗜酸性球增多 急性骨髓性白血病（AML）t(8;21)(q22;q22)RUNX1::RUNX1T1（AML1-ETO、CBFα-ETO）核心結合因子型 AML，預後相對良好 AMLinv(16)(p13q22) 或 t(16;16)CBFB::MYH11常伴骨髓中異常嗜酸性球，即舊分類的 M4Eo 急性前骨髓細胞白血病（APL）t(15;17)(q24;q21)PML::RARA（PML-RARα）阻斷分化；易併發 DIC；以 ATRA 與砷劑治療 慢性嗜酸性白血病（CEL）相關4q12 隱性中間缺失（染色體檢查常看不到）FIP1L1::PDGFRA持續活化的酪胺酸激酶；對 imatinib 反應佳 濾泡性淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)IGH 驅動 BCL2 大量表現BCL-2 抑制細胞凋亡 Burkitt 淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)IGH 驅動 MYC 大量表現MYC 為轉錄因子，促進增殖 三、CML 與費城染色體 CML 最常見、也是定義性的異常是 t(9;22)(q34;q11)。第 9 號染色體上的 ABL1 與第 22 號染色體上的 BCR 接合，形成 BCR::ABL1。轉位後變短的第 22 號染色體（der(22)）就是費城染色體（Philadelphia chromosome, Ph）。 BCR::ABL1 是持續活化的酪胺酸激酶，會活化 RAS、PI3K、STAT 等訊息路徑，促使骨髓細胞增生。它也是 imatinib 等酪胺酸激酶抑制劑的作用標的。 題目若問「費城染色體見於何種白血病」，答案是 CML。慢性骨髓單核球性白血病（CMML）依定義不帶 BCR::ABL1。APL 的標記是 t(15;17)。急性骨髓單核球性白血病則與 inv(16) 等異常有關。Ph 雖然也見於部分 B-ALL，但「最常見於」「代表性」的對應仍是 CML。 四、B-ALL 的常見染色體變化 t(12;21)：產生 ETV6::RUNX1。ETV6 舊名 TEL，RUNX1 舊名 AML1，所以又稱 TEL-AML1。好發於兒童，預後良好。 t(9;22)：產生 BCR::ABL1，屬於 Ph 陽性 B-ALL。 t(4;11) 及其他 t(v;11q23)：涉及 11q23 的 KMT2A（MLL）基因重排，好發於嬰兒，預後差。 t(5;14)：IGH::IL3，常合併嗜酸性球增多。 t(15;17) 屬於 APL，是骨髓系的異常，不是 B-ALL 的常見染色體變化。 五、APL：PML::RARA APL 的典型異常是 t(15;17)：第 15 號染色體的 PML 與第 17 號染色體的 RARA（視黃酸受體 α）接合，致病的融合蛋白是 PML::RARA（PML-RARα）。正常的 RARA 是核受體，屬於轉錄調控因子。融合蛋白會抑制骨髓細胞分化所需的基因轉錄，使前骨髓細胞停滯並大量堆積。臨床上容易併發 DIC 而出血，治療使用 ATRA 與三氧化二砷。 題目若寫「t(15;17) 產生 RARα-PML 融合蛋白」，應判為錯誤，正確寫法是 PML-RARα。 六、AML 的核心結合因子異常 RUNX1（AML1、CBFα）與 CBFB（CBFβ）共同組成核心結合因子（CBF），這是造血分化所需的轉錄因子。 t(8;21)：產生 RUNX1::RUNX1T1，即 AML1-ETO，也可寫成 CBFα-ETO。這是 AML 的標記，不是 t(12;21)。 inv(16) 或 t(16;16)：產生 CBFB::MYH11，屬 AML，常伴異常嗜酸性球。 七、基因產物的功能 基因（相關轉位）蛋白功能異常結果 ABL1，t(9;22)酪胺酸激酶（tyrosine kinase）與 BCR 融合後持續活化 MYC，t(8;14)轉錄因子大量表現，促進細胞增殖 BCL2，t(14;18)抑制細胞凋亡（apoptosis）大量表現，細胞不易凋亡 RARA，t(15;17)核受體，參與轉錄調控形成 PML::RARA，阻斷分化 PDGFRA，4q12 缺失受體型酪胺酸激酶形成 FIP1L1::PDGFRA，持續活化 八、FIP1L1::PDGFRA 與慢性嗜酸性白血病 FIP1L1::PDGFRA 是慢性嗜酸性白血病（chronic eosinophilic leukemia）最具代表性的基因變異。它的成因是第 4 號染色體 4q12 的隱性中間缺失，讓同一條染色體上的 FIP1L1 與 PDGFRA 接合，並不是兩條染色體之間的轉位。由於缺失很小，傳統染色體檢查常看不到，需要用 FISH 或 RT-PCR 偵測。融合蛋白是持續活化的酪胺酸激酶，對 imatinib 反應良好。新版 WHO 分類將這類疾病歸入「伴嗜酸性球增多及酪胺酸激酶基因融合的骨髓/淋巴腫瘤」。 常考陷阱 「t(15;17) 是 B-ALL 常見變化」：錯。t(15;17) 屬 APL。B-ALL 常見的是 t(12;21)、t(9;22)、t(4;11)。 「CML：t(9;22)／TEL-AML1」：錯。CML 對應 BCR-ABL；TEL-AML1 來自 t(12;21)，屬 B-ALL。 「ALL：t(8;21)／BCR-ABL」：錯。t(8;21) 屬 AML，產生 AML1-ETO；BCR-ABL 來自 t(9;22)。 「AML：t(12;21)／CBFα-ETO」：錯。CBFα-ETO 就是 AML1-ETO，來自 t(8;21)；t(12;21) 產生 TEL-AML1。 混淆 TEL-AML1 與 AML1-ETO：兩者都含 AML1。AML1 在後（TEL-AML1）是 t(12;21)，屬 B-ALL；AML1 在前（AML1-ETO）是 t(8;21)，屬 AML。 「ABL 蛋白為 serine-threonine kinase」：錯。ABL 是 tyrosine kinase。 「t(15;17) 產生 RARα-PML」：錯。標準寫法是 PML-RARα，順序顛倒即為錯誤選項。 t(14;18) 與 t(8;14) 對調：t(14;18) 使 BCL-2 大量表現，抑制凋亡；t(8;14) 使 MYC 大量表現，MYC 是轉錄因子。兩者都是正確敘述的常見寫法。 CML 題的干擾選項：PML-RARα 屬 APL；CBFB-MYH11 或 inv(16) 屬 AML；MYC-IgH 或 t(8;14) 屬 Burkitt；t(14;18) 屬濾泡性淋巴瘤；t(8;21) 屬 AML；t(4;11) 屬 B-ALL；Trisomy 21 是唐氏症的體質異常，不是 CML 的標記。 慢性嗜酸性白血病的干擾選項：AML1-ETO、PML-RAR、BCR-ABL 都不對，答案是 FIP1L1-PDGFRA。 費城染色體的干擾選項：CMML、APL、急性骨髓單核球性白血病都不是費城染色體的代表疾病，答案是 CML。 記憶口訣 「九二二費城 CML，BCR-ABL 酪胺酸。」 「十二二十一 TEL-AML1，兒童 B-ALL 預後佳；八二十一 AML1-ETO，AML 不要搞錯家。」 「十五十七 APL，PML 在前 RARα 後。」 「十四十八 BCL-2 不凋亡，八十四 MYC 拼增長。」 「嗜酸慢白找四號，FIP1L1 接 PDGFRA。」