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學習重點 CLL 是成熟 B 細胞腫瘤：好發於老年人，周邊血中小而成熟的 clonal B lymphocytes 增加，可伴隨淋巴腺腫大、肝脾腫大、貧血及血小板減少。 典型流式表型：CD19＋、CD5＋、CD23＋、CD20 弱陽性（dim）、CD43＋、CD10－、FMC7－、CD7－；表面免疫球弱表現，並呈 κ 或 λ 單一輕鏈限制性。 最具特色的組合：同一群 B 細胞同時表現 CD19 與 CD5（CD19＋/CD5＋），再加上 CD23＋，最能代表 CLL。 血片形態：大量小而成熟的淋巴球，常見 smudge cells，可見少量 prolymphocytes；Reed-Sternberg cells 與 faggot cells 都不是 CLL 的表現。 診斷與預後：周邊血 clonal B cells ≥ 5 × 10^9/L 並持續至少 3 個月；IGHV 未突變者預後較差，IGHV 高度突變者預後較佳。 核心觀念 一、CLL 的臨床與血液形態 CLL 好發於老年人，許多病人初期沒有症狀，常因健康檢查發現白血球升高而被診斷，例如年長者白血球數萬/μL、淋巴球比例 70～80%。之後可能出現無痛性淋巴腺腫大、肝脾腫大、疲倦或反覆感染。骨髓被腫瘤細胞侵犯時，可出現貧血與血小板減少，代表疾病較晚期，但這兩項不能單獨用來診斷 CLL。 典型周邊血抹片可見大量小而成熟的淋巴球：細胞大小接近或略大於紅血球，核圓、染色質緻密呈塊狀（似「足球」或「龜殼」狀），細胞質很少。另外常見 smudge cells（破碎細胞、籃狀細胞），是脆弱的腫瘤淋巴球在推片時被壓破所形成，屬於支持 CLL 的重要形態線索，但不具絕對專一性。CLL 血片也可能出現少量 prolymphocytes（較大、核仁明顯），若明顯增加則提示疾病進展。 CLL 若轉變為侵襲性大型 B 細胞淋巴瘤（多為 DLBCL），稱為 Richter transformation。 血片所見代表疾病是否為 CLL 特徵 Lymphocytosis（成熟小淋巴球增加）CLL是 Smudge cells 增加CLL是（支持性線索） Prolymphocytes（少量）CLL 可見可出現 Reed-Sternberg cellsHodgkin lymphoma（見於淋巴結組織）否 Faggot cells（成束 Auer rods）Acute promyelocytic leukemia（APL）否 二、CLL 的診斷基準 CLL 的定義為：周邊血中 clonal B lymphocytes 絕對數 ≥ 5 × 10^9/L（即 ≥ 5,000/μL），且持續至少 3 個月。計算的是「單株 B 細胞的絕對數」，不是總白血球數，也不是淋巴球百分比。 SLL（small lymphocytic lymphoma）：與 CLL 為同一種腫瘤，但以淋巴結等組織侵犯為主，周邊血 clonal B cells 未達 5 × 10^9/L。 MBL（monoclonal B-cell lymphocytosis）：周邊血 clonal B cells < 5 × 10^9/L，且無淋巴腺腫大、器官腫大等疾病表現，屬於前驅狀態。 反應性淋巴球增多：呈多株性，κ 與 λ 混合表現，沒有單一輕鏈限制性。 三、CLL 的典型流式免疫表型 標記CLL 典型表現判讀意義 CD19＋確認為 B 細胞譜系。 CD5＋原為 T 細胞標記；B 細胞同時表現 CD5 是 CLL 最特殊的特徵。 CD23＋與 CD5 共存時高度支持 CLL/SLL，也是與 mantle cell lymphoma 鑑別的關鍵。 CD20弱陽性（dim）有表現，但亮度比正常 B 細胞弱；考題中寫 CD20＋ 即可。 CD43＋支持 CLL 的成熟 B 細胞腫瘤表型。 CD10－CD10 為 germinal center／前驅 B 細胞標記，CLL 不表現。 FMC7－FMC7＋ 較符合其他成熟 B 細胞腫瘤（如 mantle cell lymphoma）。 CD7－CD7 為 T 細胞標記，CLL 不表現。 CD200＋CLL 陽性、mantle cell lymphoma 通常陰性，可輔助鑑別。 表面 Ig 輕鏈κ 或 λ 單一陽性（弱表現）例如 κ＋/λ－ 或 κ－/λ＋，證明為單株（clonal）。 CD34、TdT－CLL 是成熟細胞，不表現原始細胞標記。 流式判讀步驟：先圈選淋巴球，確認 CD19＋ B 細胞，再看同一群細胞是否同時 CD5＋（在 CD5／CD19 雙參數圖上落在雙陽性象限）、CD23＋，接著確認 FMC7－、CD10－，最後以 κ 或 λ 只有一種陽性確認 clonality。典型組合可記為：CD19＋/CD20＋(dim)/CD5＋/CD23＋/CD43＋，CD10－/FMC7－/CD7－，單一輕鏈限制。 臨床上也常用 CLL 免疫表型評分（Matutes score）：CD5＋、CD23＋、FMC7－、表面 Ig 弱表現、CD22 或 CD79b 弱表現或陰性，符合項目越多越支持 CLL。 四、常見選項組合的辨識 表型組合判讀 CD19＋/CD5＋CLL 最特殊的組合（B 細胞異常表現 CD5） CD19＋/CD20＋所有 B 細胞都有，不具 CLL 專一性 CD20＋/CD10＋指向 germinal center 來源（如 follicular lymphoma、Burkitt lymphoma）或前驅 B 細胞 CD34＋/HLA-DR＋原始細胞（急性白血病）標記 CD5＋/CD19＋/CD23－（FMC7＋）較符合 mantle cell lymphoma CD5＋/CD19－T 細胞，不是 CLL CD5－/CD19＋/CD23＋缺 CD5，不是典型 CLL κ－/λ－（皆陰性）無法證明單株 B 細胞，不符合典型 CLL CD1、CD2 陽性T 細胞系標記 CD41、CD61 陽性巨核細胞／血小板標記 五、IGHV 與預後 IGHV（免疫球蛋白重鏈變異區）基因的突變狀態是 CLL 重要的預後因子：IGHV 未突變（unmutated）者疾病進展較快、預後較差；IGHV 高度突變（hypermutated）者通常預後較佳。題目若寫「IGHV 高度突變者預後較差」即為錯誤敘述。 六、主要疾病鑑別 疾病與 CLL 鑑別的重點 Mantle cell lymphoma同樣 CD19＋/CD5＋，但 CD23－、FMC7＋、CD200－，並有 cyclin D1、SOX11 陽性及 t(11;14)。 Diffuse large B-cell lymphoma以大型 B 細胞為主，多數 CD5－，不呈典型 CD5＋/CD23＋ 小淋巴球表型。 Hodgkin lymphoma特徵為 Reed-Sternberg cells，常 CD15＋、CD30＋，與 CD19＋/CD5＋ 表型無關。 Splenic marginal zone lymphoma脾腫大明顯，周邊血可見絨毛狀淋巴球；CD5 通常陰性、CD23 通常陰性。 T-cell prolymphocytic leukemiaCD5＋但 CD19－，表現其他 T 細胞標記（如 CD2、CD7）。 ALL原始細胞 CD34＋、TdT＋、HLA-DR 常＋，B-ALL 可 CD10＋；不是成熟淋巴球。 AML、CML骨髓系疾病，增加的是原始骨髓細胞或各階段顆粒球，而非成熟淋巴球。 常考陷阱 用總白血球數或淋巴球百分比判斷診斷門檻：錯。門檻是周邊血 clonal B lymphocytes 絕對數 ≥ 5 × 10^9/L，並持續至少 3 個月。 「IGHV 高度突變者預後較差」：錯。IGHV 未突變才預後較差，高度突變者預後較佳。 CLL 表現 CD7：錯。CD7 是 T 細胞標記，CLL 通常不表現；CLL 會表現的是 CD5、CD19、CD23。 只看 CD19＋/CD20＋ 就選 CLL：所有 B 細胞都有此組合，最具 CLL 特色的是 CD19＋/CD5＋。 把 CD10 或 FMC7 寫成陽性：典型 CLL 為 CD10－、FMC7－；選項出現 CD10＋ 或 FMC7＋ 即不符合。 CD23 陰性仍判為 CLL：CD5＋/CD19＋/CD23－ 應想到 mantle cell lymphoma。 CD5 或 CD19 任一陰性：CD5－ 不是典型 CLL；CD19－ 表示不是 B 細胞。三者 CD5、CD19、CD23 都要陽性。 輕鏈 κ、λ 皆陰性或皆陽性：CLL 應只表現其中一種（κ＋/λ－ 或 κ－/λ＋）。 血片出現 Reed-Sternberg cells 或 faggot cells：前者屬 Hodgkin lymphoma，後者屬 APL，都不是 CLL 的血片所見；CLL 的典型所見是 lymphocytosis、smudge cells，可伴少量 prolymphocytes。 CD34＋/HLA-DR＋、TdT＋：這是急性白血病原始細胞標記，CLL 為成熟細胞，不會表現。 病例題被貧血、淋巴腺腫大干擾：老年人、成熟淋巴球比例極高、CD5＋/CD19＋/CD20＋/CD23＋ 加單一輕鏈，就是 CLL，而非 AML、CML 或 ALL。 記憶口訣 「老人 B 細胞穿 T 衣（CD5），523 都要有」：CLL 是老年人的成熟 B 細胞腫瘤，卻表現 T 細胞標記 CD5；CD5、CD19、CD23 三者皆陽性。 「十七不見 FMC」：CD10、CD7、FMC7 在 CLL 都是陰性。 「一鏈定單株，破碎見 smudge」：κ、λ 只有一種陽性證明單株；血片見大量小淋巴球與 smudge cells。 「突變反而好」：IGHV 高度突變預後佳，未突變預後差。