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學習重點 多發性骨髓瘤是漿細胞惡性腫瘤：腫瘤細胞是骨髓中單株增生的漿細胞（plasma cell），不是前驅 B 淋巴球、T 細胞、NK 細胞、纖維母細胞或成骨細胞。 骨髓抹片要認出漿細胞形態：偏心圓核、粗塊狀「鐘面狀」染色質、深鹼性細胞質及核周透明區；骨髓中漿細胞大量增加並成群聚集，是骨髓瘤的典型表現。 CD138 是漿細胞的代表性表面標記：CD3 屬 T 細胞，CD14 屬單核球，CD34 屬幹細胞／前驅細胞。 血中 M 蛋白、尿中本周氏蛋白：M 蛋白是單株免疫球蛋白，本周氏蛋白是尿中的單株游離輕鏈。 典型檢驗方向一律記「升高」：ESR、球蛋白、血鈣、肌酸酐、β₂ 微球蛋白皆升高，骨髓漿細胞增加；白蛋白與血紅素則降低。 核心觀念 一、起源細胞 多發性骨髓瘤（multiple myeloma）屬於漿細胞腫瘤（plasma cell neoplasm），骨髓中異常增生的細胞是漿細胞。漿細胞雖是 B 細胞的終末分化階段，但本病的腫瘤細胞是已分化、會分泌免疫球蛋白的漿細胞，而非前驅 B 淋巴球（precursor B lymphocyte）。 骨髓瘤會造成溶骨性病變，機轉是腫瘤刺激蝕骨細胞（osteoclast）活化並抑制成骨細胞，因此成骨細胞並不是本病的異常增生細胞；肥大細胞、巨核母細胞、骨髓母細胞也都不是。 二、骨髓抹片的漿細胞形態 偏心性細胞核：圓形或卵圓形核偏向細胞一側。 粗糙、塊狀的「鐘面狀」（clock-face）或車輪狀染色質。 細胞質豐富、深藍（深鹼性），核旁有一淡染區，稱核周透明區（perinuclear hof），為發達的高基氏體所在。 腫瘤性漿細胞可較大，出現明顯核仁、雙核或多核、核形不規則；細胞質內可見免疫球蛋白堆積的包涵體，IgA 型可見細胞質邊緣呈紅色的火焰狀細胞（flame cell）。 漿細胞成群聚集（clusters／sheets）於骨髓中，是骨髓瘤的特徵。 腫瘤漿細胞若大量進入周邊血液，稱為漿細胞白血病（plasma cell leukemia），此時周邊血可見大量漿細胞樣的不正常細胞，同樣伴隨貧血、血小板減少及血清球蛋白升高。 三、與其他 B 細胞腫瘤的形態區別 疾病典型細胞特徵 多發性骨髓瘤漿細胞：偏心核、鐘面狀染色質、核周透明區；骨髓中大量、成群聚集 Burkitt 淋巴瘤中型淋巴母細胞樣細胞，核圓、有數個小核仁，深藍細胞質內有明顯脂質空泡；組織切片呈「星空樣（starry sky）」 濾泡性淋巴瘤小型裂核（cleaved）淋巴球，有 t(14;18) 被套細胞淋巴瘤小至中型、核形略不規則的淋巴球，有 t(11;14)、cyclin D1 表現 MALT 淋巴瘤黏膜相關的邊緣區 B 細胞淋巴瘤，以小型淋巴球為主，雖可有部分漿細胞分化，但不是骨髓中大量漿細胞聚集的典型疾病 Hodgkin 淋巴瘤Reed-Sternberg 細胞（雙核、似鷹眼的大核仁） 判斷關鍵：看到「核偏一邊、染色質像鐘面、核旁有淡染區」的細胞大量出現在骨髓，就選多發性骨髓瘤，不要只因細胞質深藍就選 Burkitt 淋巴瘤。 四、輔助免疫表型 標記主要意義 CD138（syndecan-1）漿細胞最具代表性的表面標記，骨髓瘤細胞常呈陽性，是本單元最重要的標記 CD38漿細胞強陽性，但其他細胞也可表現，非專一 細胞質 κ 或 λ 輕鏈只表現單一種輕鏈（輕鏈限制性），代表單株性（腫瘤性）增生 CD19、CD45腫瘤性漿細胞常不表現或減弱 CD56腫瘤性漿細胞常異常表現，正常漿細胞多為陰性 CD3T 細胞標記 CD14單核球／巨噬細胞標記 CD34造血幹細胞與前驅細胞標記，成熟漿細胞不表現 五、M 蛋白與本周氏蛋白 M 蛋白（monoclonal protein）是腫瘤漿細胞分泌的單株免疫球蛋白（或其片段），存在於血清中。血清蛋白電泳在 γ 區（有時在 β 區）出現一個狹窄而高聳的單株尖峰（M spike），再以免疫固定電泳鑑定其重鏈與輕鏈型別。 本周氏蛋白（Bence-Jones protein）是由尿液檢出的單株免疫球蛋白游離輕鏈（κ 或 λ）。輕鏈分子量小，可經腎絲球濾出而出現在尿中。傳統特性為加熱至約 40～60°C 時沉澱、煮沸時再溶解、冷卻後又出現沉澱。一般尿液試紙對其偵測不敏感，需以尿蛋白電泳及免疫固定電泳確認。 項目檢體化學本質 M 蛋白血清單株免疫球蛋白或其片段 本周氏蛋白尿液單株游離輕鏈 本周氏蛋白不是鹼性磷酸酶、C 反應蛋白或尿膽原。並非每位患者都同時具有兩者，例如非分泌型骨髓瘤可能兩者皆不明顯。 六、典型血液與生化檢驗 檢驗項目典型方向原因 ESR升高大量帶正電的球蛋白中和紅血球表面負電荷，降低紅血球彼此的排斥力，紅血球易疊成錢串狀（rouleaux）而加速沉降 血清總蛋白、球蛋白升高M 蛋白大量增加 白蛋白降低白蛋白／球蛋白比值（A/G ratio）倒置 血鈣升高蝕骨細胞活化造成溶骨，鈣釋放入血 肌酸酐、BUN升高游離輕鏈形成腎小管管型（骨髓瘤腎）、高血鈣等造成腎功能受損 β₂ 微球蛋白升高反映腫瘤負荷與腎功能，為預後與分期指標（國際分期系統以 β₂ 微球蛋白與白蛋白為基礎） 血紅素降低腫瘤取代骨髓、腎功能不全等，常為正球性正色素性貧血 骨髓漿細胞增加腫瘤性漿細胞增生、聚集 周邊血抹片常見紅血球錢串狀排列，大量球蛋白也使抹片背景偏藍。臨床上以 CRAB 概括骨髓瘤造成的器官傷害：C 高鈣血症（hypercalcemia）、R 腎功能不全（renal impairment）、A 貧血（anemia）、B 溶骨性骨病變（bone lesions）。 七、骨髓漿細胞比例 國考題中，骨髓漿細胞 >20% 被列為多發性骨髓瘤的典型特徵，與「尿液出現本周氏蛋白」「血漿出現 M 蛋白」同屬正確敘述。 現行國際骨髓瘤工作小組（IMWG）的診斷標準為：骨髓克隆性漿細胞 ≥10%（或切片證實為漿細胞瘤），再加上至少一項骨髓瘤定義事件，例如 CRAB 器官傷害、骨髓克隆性漿細胞 ≥60%、受累／未受累血清游離輕鏈比值 ≥100，或 MRI 有超過一處局部骨病灶。無論採用哪一種標準，方向都是漿細胞增加，不會減少。 常考陷阱 起源細胞選錯：選項出現 precursor B lymphocyte、T 細胞、NK 細胞、纖維母細胞或成骨細胞都是錯的，答案一定是漿細胞。 骨髓增生細胞混淆：mast cell、megakaryoblast、myeloblast 都不是，骨髓瘤增生的是 plasma cell。 形態題誤選 Burkitt 淋巴瘤：Burkitt 細胞質有空泡、核居中；骨髓瘤細胞是偏心核、鐘面狀染色質加核周透明區。 「漿細胞聚集」誤選 MALT 或被套細胞淋巴瘤：骨髓中大量漿細胞成群聚集，答案是 multiple myeloma。 標記混淆：漿細胞標記選 CD138；CD3（T 細胞）、CD14（單核球）、CD34（幹細胞）都是錯誤選項。 尿中蛋白選錯：尿中特徵蛋白是 Bence-Jones protein，不是 alkaline phosphatase、CRP 或 urobilinogen。 ESR 方向：「ESR 下降」「ESR 正常或降低」都是錯的，典型為 ESR 升高。 β₂ 微球蛋白方向：「降低」是錯的，典型為升高。 血鈣方向：「低血鈣」是錯的，典型為高鈣血症。 肌酸酐方向：「serum creatinine 降低」是錯的，腎損傷使其升高。 蛋白方向：「high serum albumin」是錯的；升高的是球蛋白（globulin），白蛋白降低。病人周邊血出現大量漿細胞樣異常細胞時，預期偏高的血清值是 globulin，不是 albumin、magnesium 或 glucose。 骨髓漿細胞「減少」是錯的：骨髓瘤的漿細胞一定是增加。 組合題判斷法：先刪掉含「ESR 下降」「β₂M 降低」「漿細胞減少」「血鈣降低」的選項，剩下的通常就是答案。 記憶口訣 「漿細胞作怪，CD138 認身分；血中 M 蛋白，尿中本周氏。」 「骨髓瘤，全都高：ESR 高、球蛋白高、鈣高、肌酸酐高、β₂M 高、漿細胞多；只有白蛋白和血紅素低。」 另記：CRAB＝鈣高、腎壞、貧血、骨蝕；形態三寶：偏心核、鐘面染色質、核周透明區。