骨髓瘤的診斷證據

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建立於 2026年10月29日

學習重點 多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細胞（plasma cell）的單株性惡性增生。選項問「哪一種細胞異常增多最能代表骨髓瘤」時，答案是漿細胞，不是骨髓母細胞、淋巴母細胞、巨核母細胞或單核球。 器官損害記 CRAB：高血鈣（C）、腎功能不全（R）、貧血（A）、蝕骨性骨病變（B）。老年患者出現骨痛、貧血、腎功能差、高血鈣、意識混亂或木訥，應優先想到骨髓瘤。 單株蛋白證據：血清或尿液出現 M protein（paraprotein）、尿中 Bence-Jones protein，以及免疫電泳／免疫固定呈現單一輕鏈（κ 或 λ）。 周邊血抹片常見 rouleaux formation（紅血球緡錢狀排列），ESR 明顯上升；β₂-microglobulin 常升高，並用於分期。 確認診斷首選血清蛋白電泳（SPEP），再以免疫固定、免疫球蛋白定量、免疫表型分析輔助；細胞化學染色、PAS、CD13／CD34 是鑑別急性白血病的工具，對骨髓瘤最不恰當。 核心觀念 一、疾病本質：漿細胞的單株增生 漿細胞是 B 細胞最終分化的細胞，負責分泌免疫球蛋白。骨髓瘤細胞是同一個克隆的漿細胞，因此只製造同一種免疫球蛋白（或只製造其輕鏈），在血清或尿液中形成 M protein。M protein 以 IgG 型最常見，其次為 IgA，也有只分泌輕鏈的輕鏈型骨髓瘤。 腫瘤性漿細胞主要侵犯骨髓，排擠正常造血，同時分泌刺激蝕骨細胞的因子，造成骨骼破壞。正常的多株免疫球蛋白則受到抑制，患者因此容易反覆感染。 當周邊血中出現大量漿細胞時，稱為漿細胞白血病（plasma cell leukemia），可能以高白血球數、大量「不正常血球」的表現就醫。此時仍屬漿細胞腫瘤，後續檢查應朝單株蛋白與漿細胞免疫表型方向進行。 二、漿細胞的形態辨識 題目常附骨髓或血液抹片圖，須能辨認骨髓瘤細胞： 核偏一側（eccentric nucleus），細胞呈卵圓形。 染色質呈粗塊狀，排列如車輪狀或鐘面狀（clock-face）。 細胞質呈深藍色、嗜鹼性，核旁有淡染區（perinuclear halo，高基氏體所在處）。 可見雙核或多核的不成熟漿細胞，以及含免疫球蛋白包涵體的變異型，如 Russell body、Mott cell、火焰細胞（flame cell）。 周邊血抹片若見紅血球疊成一串串的錢幣狀，即為 rouleaux formation，是高濃度 M protein 的間接證據。 三、CRAB：器官損害與臨床表徵 要件常見檢查與表現機轉與判讀重點 C：Hypercalcemia 高血鈣血清鈣升高，可有倦怠、噁心、便祕、多尿、口渴，嚴重時意識模糊、木訥甚至昏迷。蝕骨作用增加，使骨鈣釋出。老人「意識變差＋高血鈣」是常見題幹線索。 R：Renal impairment 腎功能不全BUN、肌酸酐升高，蛋白尿。游離輕鏈傷害腎小管並形成管型（myeloma kidney），高血鈣、脫水、高尿酸也會加重腎損傷。 A：Anemia 貧血Hb 下降，多為正常血球性正常色素性貧血（MCV 正常）；也可合併白血球或血小板減少。骨髓被腫瘤細胞取代、正常造血受抑制，加上腎功能差導致紅血球生成素（EPO）不足。 B：Bone lesions 骨病變骨痛（常見背痛、髖部或四肢疼痛），X 光呈多發性溶骨病變，顱骨典型為打洞樣（punched-out）病灶，可有病理性骨折。蝕骨細胞活化、造骨作用受抑制，是骨痛與高血鈣的共同原因。 其他常見表現：體重減輕、全身倦怠、反覆感染、高尿酸血症（腫瘤細胞代謝旺盛）、高黏滯症候群（M protein 濃度很高時）。 四、實驗室檢查的典型結果 檢查骨髓瘤的典型結果 骨髓檢查漿細胞比例明顯增加，且為單株（克隆性）漿細胞。 血清蛋白電泳（SPEP）出現狹窄而尖銳的 M spike，多位於 γ 區（亦可在 β 區）；是篩檢與診斷骨髓瘤最有幫助的第一線檢查。 免疫電泳（IEP）／免疫固定（IFE）判定 M protein 的重鏈（IgG、IgA 等）與輕鏈型別。只見 κ 或只見 λ 一種輕鏈（例如 κ(＋)、λ(－)），代表輕鏈限制性，即單株性。 免疫球蛋白定量單株那一類免疫球蛋白升高，其他正常免疫球蛋白降低。 尿液蛋白尿；可測得 Bence-Jones protein，即尿中的游離單株輕鏈。其特性為加熱至約 40～60°C 沉澱、繼續加熱近沸騰時再溶解。尿試紙主要偵測白蛋白，可能測不到輕鏈。 血液抹片rouleaux formation；部分患者可見周邊血漿細胞。 ESR明顯上升。M protein 中和紅血球表面負電荷，紅血球易堆疊而加速沉降。 生化血鈣、BUN、肌酸酐、尿酸、β₂-microglobulin 升高；總蛋白常升高，白蛋白可能降低。 免疫表型漿細胞典型表現 CD38、CD138，胞質輕鏈限制；骨髓瘤細胞常見 CD56 異常表現，通常缺乏 CD19、CD45。 五、進一步診斷：哪些檢查恰當、哪些不恰當 檢查用途對骨髓瘤的適用性 Serum protein electrophoresis偵測 M spike最能幫助診斷的第一線檢查 Immunofixation確認 M protein 重鏈、輕鏈型別恰當 Immunoglobulin quantification定量各類免疫球蛋白恰當 Immunophenotyping（流式細胞術）確認細胞為漿細胞（CD38、CD138）及其單株性恰當，也可用來排除急性白血病或淋巴瘤 Cytochemical staining（MPO、Sudan black B、esterase 等）鑑別 AML 與 ALL最不恰當 PAS stain常用於 ALL、紅血球白血病不適合用來診斷骨髓瘤 CD13、CD34CD13 為骨髓系標記，CD34 為幹細胞／母細胞標記用於 AML 等，不適合用來診斷骨髓瘤 Serum total binding protein與單株蛋白無直接關係無法證明單株成分 六、診斷標準（國際骨髓瘤工作組 IMWG） 診斷骨髓瘤需同時符合兩個條件： 骨髓中克隆性漿細胞 ≥ 10%，或切片證實為骨內或髓外漿細胞瘤；並且 具備至少一項骨髓瘤定義事件（myeloma defining event）： CRAB 中的任一項器官損害；或 骨髓克隆性漿細胞 ≥ 60%；或 受累／未受累血清游離輕鏈比值 ≥ 100，且受累輕鏈 ≥ 100 mg/L；或 MRI 顯示一處以上、直徑 ≥ 5 mm 的局灶性病灶。 CRAB 的界定值：血鈣高於正常上限 1 mg/dL 以上或 > 11 mg/dL；肌酸酐 > 2 mg/dL 或肌酸酐清除率 < 40 mL/min；Hb < 10 g/dL 或低於正常下限 2 g/dL 以上；X 光、CT 或 PET-CT 見一處以上溶骨病變。 若有 M protein 但未達上述標準、亦無器官損害，則屬意義未明單株免疫球蛋白血症（MGUS）或冒煙型骨髓瘤，需追蹤觀察。 七、分期與預後 β₂-microglobulin 反映腫瘤負荷，也受腎功能影響，數值越高預後越差。白蛋白降低代表疾病較嚴重。 國際分期系統（ISS）條件 第 I 期β₂-microglobulin < 3.5 mg/L 且白蛋白 ≥ 3.5 g/dL 第 II 期不屬於第 I 期，也不屬於第 III 期 第 III 期β₂-microglobulin ≥ 5.5 mg/L 修訂國際分期（R-ISS）在 ISS 之外再加入 LDH 與高危細胞遺傳異常，例如 del(17p)、t(4;14)、t(14;16)：ISS 第 III 期合併 LDH 升高或高危細胞遺傳異常者為 R-ISS 第 III 期。 影像評估可用全身低劑量 CT、PET/CT 或 MRI。骨髓瘤以純溶骨性病灶為主，造骨活性低，因此骨骼掃描（核醫）可能低估病灶。 常考陷阱 「ESR 下降」是錯的。M protein 造成 rouleaux formation，ESR 應上升。 「骨髓中可見大量 megakaryoblast」是錯的。巨核母細胞屬骨髓系的巨核細胞系，大量出現時應考慮急性巨核細胞白血病。骨髓瘤增加的是漿細胞，血小板反而可能減少。 骨髓母細胞（myeloblast）、淋巴母細胞（lymphoblast）、活化單核球增多都不代表骨髓瘤。這些分別提示 AML、ALL 或反應性變化；骨髓瘤的關鍵細胞是漿細胞。 題幹有 M protein、κ(＋) λ(－)、溶骨病變時，不要選 CLL、ALL 或 Hodgkin lymphoma。CLL 以成熟小淋巴球顯著增加、smudge cell 為特徵；ALL 以母細胞為主、好發兒童；Hodgkin lymphoma 以淋巴結腫大及 Reed-Sternberg 細胞為特徵。單一輕鏈加上溶骨病變，指向骨髓瘤。白血球分類正常也提示不是白血病。 高血鈣、貧血、腎功能差的老人，不要選 T 細胞淋巴癌或骨髓增生性疾病。骨髓增生性疾病（如 ET）以血球增多為主；CRAB 組合加上漿細胞，就是骨髓瘤。 ESR、BUN、血鈣、β₂-microglobulin 升高並骨髓漿細胞增加時，不要選 refractory anemia 或 RARS。這兩者屬骨髓化生不良症候群，特徵是血球形態異常或環狀鐵粒母細胞，不會有漿細胞單株增生與溶骨病變。 最能幫助診斷的檢查是 serum protein electrophoresis。serum total binding protein 無法證明單株成分；CD13、CD34 是 AML／母細胞標記；PAS 用於 ALL 或紅血球白血病。 進一步診斷最不恰當的是 cytochemical staining。即使白血球很高、異常細胞很多，只要懷疑漿細胞腫瘤（包括漿細胞白血病），就應選擇 immunofixation、immunophenotyping、immunoglobulin quantification；細胞化學染色是區分 AML 與 ALL 的工具。 Bence-Jones protein 是游離輕鏈，不是完整免疫球蛋白。尿試紙陰性不能排除輕鏈存在。 rouleaux formation 不等於骨髓瘤專一表現。發炎或其他高球蛋白狀態也可見，但題目中配合骨痛、貧血、腎損害時，即強烈支持骨髓瘤。 記憶口訣 「老人骨痛加 CRAB，漿細胞多 M 蛋白；錢串紅球 ESR 高，κ λ 只見一種。」 確診選電泳，免疫固定再分型；母細胞、PAS、細胞化學，留給急性白血病。