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學習重點 華氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）是淋巴漿細胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）侵犯骨髓並分泌單株（單源性）IgM 的疾病，屬於 B 細胞淋巴增殖性疾患（lymphoproliferative disorder）。 LPL 腫瘤細胞最常表現的單株免疫球蛋白是 IgM；最常見的突變基因為 MYD88，尤其是 MYD88 L265P。 WM 典型表現：單株 IgM paraprotein、ESR 增加、高黏稠度症候群（hyperviscosity syndrome）、血液或骨髓可見大量 plasmacytoid lymphocytes。 高黏稠度症候群的兩大來源：大量單株蛋白（WM、多發性骨髓瘤）與血球大量增加（紅血球增多症、慢性骨髓性白血病極度白血球增多）。 診斷 WM 須整合血清 IgM 單株蛋白、骨髓淋巴漿細胞浸潤與免疫表型（CD19＋、CD20＋、表面 IgM＋、CD5－、CD10－）。 核心觀念 一、WM 與 LPL 的關係及疾病分類 LPL 是由小型 B 淋巴球、漿細胞樣淋巴球（plasmacytoid lymphocytes）與漿細胞組成的低惡性度 B 細胞淋巴瘤。腫瘤細胞表現 B 細胞標記 CD19、CD20，並具有表面及胞質單株 IgM，同時呈單一輕鏈限制（例如 IgM kappa）；典型為 CD5 陰性、CD10 陰性。 LPL 侵犯骨髓並伴有單株 IgM 時，即稱為 WM。LPL 是病理類型的名稱，WM 則是其中具骨髓侵犯並分泌 IgM 的臨床病理分類，兩者並非互斥疾病。 分類上，WM 屬於 lymphoproliferative disorders（B 細胞系），不是 myeloproliferative disorders、不是 multiple myeloma（漿細胞腫瘤），也不是 carcinoma（上皮來源癌症），更不是 T 細胞系疾病。 WM 細胞分泌的物質是 IgM。myeloperoxidase（MPO）是骨髓系細胞（顆粒球）的酵素，albumin 由肝臟製造，均與 WM 無關。 疾病主要腫瘤細胞常見免疫表型與特徵鑑別重點 WM／LPL 淋巴球、漿細胞樣淋巴球、漿細胞 CD19＋、CD20＋、表面 IgM＋、CD5－、CD10－ 骨髓 LPL 浸潤＋單株 IgM；MYD88 L265P 常見 多發性骨髓瘤 骨髓漿細胞 CD38＋、CD138＋，CD19、CD20 多為陰性 單株蛋白多為 IgG 或 IgA，IgM 型罕見；溶骨性病灶、高血鈣、腎功能受損 慢性淋巴球性白血病（CLL） 成熟小 B 淋巴球 CD5＋、CD23＋、CD10－，表面免疫球蛋白弱表現 CD5 陽性是關鍵；不以大量單株 IgM 為特徵 何杰金氏淋巴瘤 Reed-Sternberg 細胞 CD15＋、CD30＋，通常 CD20－ 以淋巴結病變為主，不產生大量單株 IgM IgM 型 MGUS 無 LPL 骨髓浸潤 可有少量單株 IgM 缺乏骨髓淋巴漿細胞浸潤與相關臨床表現 二、LPL 的基因突變 MYD88 是 LPL／WM 最常見的突變基因，以 L265P 點突變最典型，大多數 WM 病人可檢出。此突變有助於與其他小 B 細胞淋巴瘤鑑別，但部分 LPL 沒有此突變，其他 B 細胞腫瘤與部分 IgM MGUS 也可能出現，因此仍須配合形態、免疫表型與臨床資料。 基因代表疾病 MYD88（L265P）淋巴漿細胞性淋巴瘤／WM BRAF（V600E）毛細胞白血病（hairy cell leukemia） NOTCH1慢性淋巴球性白血病等 ALK間變性大細胞淋巴瘤（ALCL） 三、WM 的檢驗所見 血清蛋白電泳與免疫固定電泳：γ 區窄峰狀單株蛋白，鑑定為單株 IgM 搭配單一輕鏈（如 IgM kappa），IgM 定量常顯著升高（可達數千 mg/dL）。 血液或骨髓抹片：可見大量 plasmacytoid lymphocytes，具淋巴球大小、較嗜鹼性胞質及偏位核，介於淋巴球與漿細胞之間；骨髓常見淋巴漿細胞浸潤。 ESR 增加：大量單株蛋白降低紅血球表面負電荷間的排斥力，紅血球易形成緡錢狀排列（rouleaux）而加速沉降。周邊血抹片可見 rouleaux。 貧血：常見輕度至中度正球性貧血，部分與血漿容積增加的稀釋效應有關。 四、高黏稠度症候群的機轉與疾病關聯 高黏稠度症候群是血液黏稠度上升使微循環血流受阻所致，來源分為兩大類： 蛋白質相關：大量單株免疫球蛋白使血漿黏稠度上升。IgM 為五聚體、分子量大，且主要分布在血管內，對黏稠度影響最明顯，因此 WM 是最典型的高黏稠度疾病。多發性骨髓瘤若副蛋白濃度極高（尤其 IgA 易形成聚合體、IgG3 易聚集），也會發生。 血球相關：紅血球或白血球數量大幅增加。紅血球增多症（polycythemia）因血球比容上升而黏稠度增加；慢性骨髓性白血病（CML）出現極度白血球增多時，可造成白血球淤滯（leukostasis）與高黏稠度。 典型症狀： 視覺障礙：視力模糊、視網膜靜脈擴張呈香腸狀、視網膜出血。 神經症狀：頭痛、頭暈、意識改變、局部神經缺損。 黏膜出血：鼻出血、牙齦出血，與副蛋白干擾血小板功能及凝血因子有關。 出現明顯症狀屬緊急狀況，可用血漿交換（plasmapheresis）迅速移除 IgM；因 IgM 主要在血管內，效果特別好。 疾病是否易造成高黏稠度主要原因 WM是（最典型）大量高分子量單株 IgM 多發性骨髓瘤是高濃度單株免疫球蛋白 紅血球增多症是紅血球量與血球比容增加 慢性骨髓性白血病是（極度白血球增多時）白血球大量增加 骨髓造血不良症候群（MDS）較不易以血球減少為主，無大量副蛋白或血球增多 α、β 型地中海型貧血否主要為溶血與貧血，血球比容偏低 常考陷阱 單株蛋白類別寫成 IgG、IgA、IgD 或 IgE：WM／LPL 的單株蛋白一律選 IgM；IgG、IgA 是多發性骨髓瘤的常見類型。 寫成「Hypoviscosity syndrome」：WM 造成的是 Hyperviscosity（高黏稠度），看到「低黏稠度」即為錯誤。 寫成「ESR 正常」：大量單株蛋白促進 rouleaux 形成，WM 的 ESR 增加。 寫成「T-lineage 惡性疾病」：WM 是 B 細胞系疾病（CD19＋、CD20＋）。 歸類為 myeloproliferative disorder、multiple myeloma 或 carcinoma：正確分類是 lymphoproliferative disorder。 WM 細胞分泌 myeloperoxidase 或 albumin：MPO 屬骨髓系細胞，albumin 由肝臟製造；WM 分泌的是 IgM。 病例題選多發性骨髓瘤：老年人、單株 IgM 極高、CD19＋、CD20＋、表面 IgM＋，即指向 WM；骨髓瘤細胞為 CD138＋、CD38＋，且多為 CD19－、CD20－。 病例題選 CLL：CLL 為 CD5＋、CD23＋；WM 為 CD5－、CD10－。 LPL 突變基因選 BRAF、NOTCH1 或 ALK：BRAF V600E 對應毛細胞白血病，ALK 對應 ALCL；LPL 選 MYD88。 以為地中海型貧血會造成高黏稠度：地中海型貧血以貧血為主，不屬高黏稠度病因；複選題常見正確組合為紅血球增多症＋多發性骨髓瘤。 「較不易產生高黏稠度」選錯：紅血球增多症、CML、WM 都容易造成，MDS 以血球減少為主，較不易發生。 看到單株 IgM 就直接診斷 WM：IgM 型 MGUS 也有單株 IgM，但缺乏骨髓淋巴漿細胞浸潤。 記憶口訣 「華氏 M 大：IgM、ESR 大、黏稠度大」：WM 產生單株 IgM，ESR 增加，造成高黏稠度。 「LPL 找 MYD88，毛細胞找 BRAF」：區分淋巴瘤突變基因。 「WM 淋巴增殖 B 細胞，CD5、CD10 都不亮」：與 CLL（CD5＋）及 T 細胞疾病區分。 「黏稠看兩類：蛋白多（WM、骨髓瘤），細胞多（紅血球增多、CML）；MDS、海洋性貧血不黏」。