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學習重點 TTP的核心病因是ADAMTS13活性嚴重缺乏。超大型VWF（ultra-large VWF，UL-VWF）因此無法被正常裂解而堆積，進而在微血管內形成富含血小板的微血栓。 ADAMTS13的功能是切割水解UL-VWF，是體內負責裂解UL-VWF的蛋白酶。它不負責pro-VWF的加工，不使VWF單體聚合，也不促進VWF與血小板結合。 後天（免疫性）TTP最常見，由針對ADAMTS13的自體抗體造成。先天性TTP則是ADAMTS13基因缺陷，不是VWF基因突變。 TTP典型表現為血小板減少與微血管病性溶血性貧血，常合併發燒、神經症狀及腎功能異常。抹片可見大量schistocyte，LDH上升，Direct Coombs' test陰性，PT與APTT正常。 TTP（栓塞性血小板缺少紫斑症）不是「類血友病」。類血友病是von Willebrand disease（vWD）的中文名稱。 核心觀念 一、ADAMTS13與VWF的正常生理 VWF由血管內皮細胞及巨核細胞合成。其單體會先組合成多聚體（multimer），儲存於內皮細胞的Weibel-Palade body及血小板α顆粒中。剛由內皮釋出的VWF是分子極大的UL-VWF，與血小板的黏附力特別強。 VWF在高剪力血流下會伸展開來，與血小板表面的GPIb-IX-V複合體結合，使血小板黏附於血管壁。GPVI是血小板上的膠原蛋白受體，並非VWF的主要結合受體。 ADAMTS13是血漿中的含鋅金屬蛋白酶，又稱VWF裂解蛋白酶（VWF-cleaving protease）。它在VWF A2區段的特定位點切割伸展開的UL-VWF，把它裁成大小適中的多聚體，避免血小板在微血管中過度黏附與聚集。 敘述是否為ADAMTS13的功能說明 切割水解UL-VWF是ADAMTS13唯一且關鍵的生理功能 將pro-VWF切成成熟VWF否屬於VWF在細胞內合成與加工的步驟，與ADAMTS13無關 使VWF單體聚合成多聚體否ADAMTS13的作用方向相反，是把大分子切小 促進VWF與血小板GPVI結合否VWF主要結合GPIb；ADAMTS13的作用是限制而非促進黏附 其他容易混淆的物質都不能在體內生理性地水解UL-VWF： High molecular weight kininogen（HMWK）：接觸活化路徑的輔因子。 Plasmin：纖維蛋白溶解酶，主要分解fibrin與fibrinogen。 DDAVP（desmopressin）：血管加壓素類似物，作用是促使內皮釋放VWF與FVIII，本身不是酵素。 二、TTP的致病機轉 ADAMTS13缺乏或活性被抑制。後天性病例由自體抗體造成，先天性病例由ADAMTS13基因突變造成。 內皮釋出的UL-VWF無法被切割，在血中大量累積。 UL-VWF與血小板結合能力極強，在微血管高剪力下促使血小板黏附、聚集。 結果在全身小動脈與微血管內形成血小板與VWF為主的微血栓，此種血栓的纖維蛋白成分少。血小板因被大量消耗而減少。 紅血球通過被微血栓部分阻塞的血管時遭機械性切割，形成微血管病性溶血性貧血（MAHA），抹片出現大量schistocyte。 腦、腎等器官的微血管阻塞，造成神經症狀與腎功能異常。 重點有兩個：TTP的自體抗體針對的是ADAMTS13，而不是VWF或血小板；結果是UL-VWF過多，而不是VWF不足或VWF合成減少。 類型原因重點 後天性（免疫性）TTP抗ADAMTS13自體抗體最常見，好發於成年人，女性較多；抗體會抑制酵素活性或加速其清除 先天性TTP（Upshaw-Schulman syndrome）ADAMTS13基因突變突變發生在ADAMTS13基因，不是VWF基因 三、TTP的臨床與檢驗表現 傳統所稱的TTP五聯症包括：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經症狀、腎功能異常、發燒。臨床上不必五項俱全，前兩項最重要。 項目TTP的典型表現判讀重點 血小板明顯減少因形成微血栓而被消耗，不是被自體抗體破壞 血色素下降屬機械性溶血造成的貧血 血液抹片大量schistocyte（裂片紅血球）MAHA的特徵 溶血指標LDH上升、間接膽紅素上升、haptoglobin下降、網狀紅血球增加支持血管內溶血；LDH上升也反映組織缺血 Direct Coombs' test陰性紅血球破壞屬機械性，不是抗體包覆紅血球 PT、APTT、fibrinogen通常正常凝血因子沒有明顯消耗，可與DIC鑑別 ADAMTS13活性嚴重下降（常低於10%）活性上升與TTP機轉相反 VWF多聚體可見UL-VWFADAMTS13缺乏的直接結果 病理微血管栓塞（microvascular thrombi）富含血小板與VWF 臨床情境判讀：病人有發燒、腎功能異常、紫斑，PT與APTT正常，抹片見schistocyte且血中出現UL-VWF，最可能的診斷是TTP。 四、與其他疾病的鑑別 疾病機轉與TTP的差別 TTPADAMTS13缺乏，UL-VWF堆積，形成血小板微血栓有schistocyte，PT/APTT正常，有UL-VWF ITP（免疫性血小板減少紫斑症）自體抗體破壞血小板只有血小板減少，沒有MAHA與大量schistocyte，ADAMTS13正常 von Willebrand disease（類血友病）VWF量不足或功能異常；type 1為VWF量減少主要表現為出血傾向；大分子多聚體減少，不會出現UL-VWF堆積 後天性vWD大分子VWF被抗體清除、被吸附或在高剪力下被過度切割表現為大分子VWF減少，與TTP的UL-VWF過多相反 嚴重敗血症／DIC凝血系統廣泛活化，凝血因子被消耗PT、APTT延長，fibrinogen下降，D-dimer明顯上升 典型HUSShiga毒素（多與產Shiga毒素的E. coli感染相關）損傷腎臟內皮以急性腎損傷為主，常見於兒童且有腹瀉前驅症狀；ADAMTS13通常不會嚴重缺乏 Glanzmann thrombasthenia血小板缺乏GPIIb/IIIa血小板數量正常但無法聚集，與TTP無關 常考陷阱 「體內有抗VWF抗體，導致UL-VWF不足」是錯的。自體抗體針對的是ADAMTS13，結果是UL-VWF過多。看到「UL-VWF不足」或「VWF合成減少」都不是TTP。 「TTP又稱為類血友病」是錯的。類血友病是von Willebrand disease。TTP雖然與VWF有關，但它是ADAMTS13缺乏造成的血栓性疾病，不是VWF不足的出血性疾病。 「ADAMTS13活性上升」是錯的。TTP的ADAMTS13活性是下降的。題目若問「最不常見於TTP」，答案常是這一項。血色素與血小板下降、LDH上升、微血管栓塞都是TTP的典型表現。 「ADAMTS13缺乏症是VWF基因突變造成」是錯的。先天性TTP是ADAMTS13基因突變；後天性TTP是自體抗體。凡是把病因寫成VWF基因、VWF胺基酸改變的選項，都要排除。 「血小板遭受自體抗體破壞」是錯的。這是ITP的機轉。TTP的血小板是「在血管內形成血栓」而被消耗。 正確組合：血小板在血管內形成血栓，加上病人出現超巨大VWF聚合體。 錯誤選項：「血小板遭自體抗體破壞」與「vWF合成減少」。 「可因自體免疫抗體造成」是對的。這句話的抗體指的是抗ADAMTS13。不要因為看到「自體抗體」就聯想成ITP而誤判。 ADAMTS13功能題的錯誤選項：「pro-VWF切成VWF」、「使單體聚成多體」、「促成VWF與GPVI結合」都是錯的。唯一正確的是「對UL-VWF進行切割水解」。 「哪一個能在體內水解UL-VWF」：答案只有ADAMTS13。Plasmin分解纖維蛋白；HMWK是接觸因子；DDAVP促進VWF釋放，不是酵素。 病因題的干擾選項： 「鏈球菌感染導致血小板下降」不是TTP的主要病因。 「血小板缺乏GPIIb/IIIa」是Glanzmann thrombasthenia。 「vWF合成減少」是vWD。 TTP的主要病因是ADAMTS13酵素功能缺陷。 「Direct Coombs' test陽性」是錯的。TTP屬機械性溶血，Coombs test為陰性；出現大量schistocyte則是正確敘述。 病例題的鑑別關鍵： PT與APTT正常，可排除敗血症合併DIC。 有schistocyte與溶血，可排除單純ITP。 出現UL-VWF，可排除後天性vWD（後天性vWD是大分子VWF減少）。 記憶口訣 「十三把剪刀斷了線，超大VWF纏成團；血小板黏成栓，紅血球被剪碎片。」 十三把剪刀：ADAMTS13是切割UL-VWF的剪刀。 斷了線：剪刀失效，原因是抗ADAMTS13自體抗體或ADAMTS13基因缺陷。 超大VWF纏成團：UL-VWF過多，不是不足。 血小板黏成栓：血小板因形成微血栓被消耗，不是被抗體破壞。 剪碎片：schistocyte、LDH上升、Coombs陰性。 檢驗速記：「血小板低、碎片多、LDH高；Coombs陰、PT/APTT正常；ADAMTS13低、UL-VWF高。」 名稱速記：類血友病就是vWD，與TTP無關。