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學習重點 先分清抗凝血藥與抗血小板藥：抗凝血藥抑制凝血因子或凝血酶，是靜脈血栓（下肢深層靜脈血栓、肺栓塞）的主要治療藥物。抗血小板藥抑制血小板活化與聚集，主要用於動脈血栓。溶栓劑（如 streptokinase）則是分解已形成的纖維蛋白，三者機制不同。 DOAC 依標的分兩類：dabigatran 是直接凝血酶（IIa）抑制劑；rivaroxaban、apixaban、edoxaban 是直接 Xa 抑制劑。warfarin、heparin、LMWH 都不屬於 DOAC。 監測方式須配合藥物：warfarin（coumarin 類）看 PT／INR；UFH 看 aPTT；LMWH 看 anti-factor Xa assay。DOAC 一般不需常規監測，但需了解各項檢驗的限制，例如 TT 正常通常可排除 dabigatran 存在。 抗血小板藥依機制分類：aspirin 抑制 COX-1；clopidogrel、ticlopidine（thienopyridines）抑制 ADP 受體 P2Y12；dipyridamole 透過提高血小板 cAMP 抑制血小板功能；GP IIb/IIIa 抑制劑阻斷纖維蛋白原結合。 核心觀念 一、抗凝血藥物的分類、機制與監測 類別代表藥物給藥途徑主要作用監測 維生素 K 拮抗劑（coumarin 類）warfarin口服抑制維生素 K 依賴性凝血因子 II、VII、IX、X（及 protein C、S）的合成PT／INR 未分化肝素unfractionated heparin（UFH）注射與 antithrombin 結合，加速其抑制凝血酶（IIa）及 XaaPTT 低分子量肝素LMWH（如 enoxaparin）注射經 antithrombin 作用，以抑制 Xa 為主，抗 IIa 作用較弱anti-factor Xa assay 直接 Xa 抑制劑（DOAC）rivaroxaban、apixaban、edoxaban口服不經 antithrombin，直接抑制因子 Xa一般不需常規監測；必要時用該藥物校準的 anti-Xa assay 直接凝血酶抑制劑（DOAC）dabigatran口服直接抑制凝血酶（IIa）一般不需常規監測；TT 極敏感，可作定性排除 直接凝血酶抑制劑（注射）lepirudin、argatroban、bivalirudin注射直接抑制凝血酶（IIa）多以 aPTT 監測 DOAC 的定義：DOAC 是指「口服」且「直接」抑制單一活化凝血因子（Xa 或 IIa）的藥物，不需要 antithrombin 參與。warfarin 是口服藥，但它抑制凝血因子的合成，屬於間接作用。heparin 與 LMWH 需經 antithrombin 作用，而且必須注射。因此這三者都不是 DOAC。藥名可以用字尾記：-xaban 抑制 Xa，-gatran 抑制凝血酶（thrombin）。 二、warfarin（coumarin 類） warfarin 是臨床上使用最久的口服抗凝血劑。它抑制維生素 K epoxide reductase，使肝臟無法合成具功能的因子 II、VII、IX、X。它不會直接抑制已存在的活化因子，也不會抑制 factor V 或 factor VIII。 監測 warfarin（coumarin）的最佳檢驗是 PT／INR，因為 PT 反映外在與共同路徑，而半衰期最短的因子 VII 最早下降。bleeding time 與 platelet count 評估的是血小板，不能用來監測 warfarin。 為何治療初期需併用其他抗凝血劑：開始使用 warfarin 後，已存在的凝血因子要依各自的半衰期逐漸消耗。因子 II 的半衰期最長，所以真正的抗栓效果需要數天才會出現。同時 protein C 的半衰期也很短，初期下降較快，可能造成短暫的高凝狀態。因此治療最初約五天至一週，常需與 heparin 或 LMWH 重疊使用，等 INR 達到治療範圍後才停用注射藥物。原因並不是 warfarin 會抑制 factor V 或 VIII。 三、肝素類與相關檢驗 heparin 必須注射給藥，不是口服抗凝血劑。它的作用是增強 antithrombin，因此能抑制凝血酶的作用。UFH 以 aPTT 監測。LMWH 主要抑制 Xa，aPTT 對它不敏感，所以最適當的監測檢驗是 anti-factor Xa assay。以下檢驗都不適合監測 LMWH： Thrombin time：對 UFH 很敏感，但不能用來量化 LMWH 的抗 Xa 活性。 APTT 混合試驗：用來區分「凝血因子缺乏」與「抑制物存在」，不是藥物監測檢驗。 Reptilase time：不受 heparin 影響，常用來判斷 TT 延長是否由 heparin 汙染造成。 四、DOAC 的監測限制 PT／INR 只適用於 warfarin：INR 是針對維生素 K 拮抗劑標準化的指標，不能用來監測直接凝血酶抑制劑，也不能用來調整 DOAC 的劑量。 APTT 與直接 Xa 抑制劑的劑量沒有線性關係：APTT 的延長程度受試劑影響很大，不能用來推算劑量。 TT 對 dabigatran 極度敏感：即使血中只有少量 dabigatran，TT 也會明顯延長。因此 TT 正常時，通常可排除檢體含有 dabigatran。但 TT 太敏感，不適合用來定量；需要定量時改用 diluted TT 或 ecarin 相關檢驗。TT 不受直接 Xa 抑制劑影響，所以 TT 正常不能排除 Xa 抑制劑。 直接 Xa 抑制劑的評估方式：需要評估時，應使用以該藥物校準的 anti-Xa assay。one-stage factor X assay 測的是因子 X 的活性，不能用來調整 DOAC 的劑量。 五、抗血小板藥物與溶栓劑 類別代表藥物作用機制 COX-1 抑制劑aspirin不可逆地乙醯化血小板 COX-1，減少 thromboxane A2 生成，進而抑制血小板聚集 P2Y12（ADP 受體）抑制劑thienopyridines：ticlopidine、clopidogrel、prasugrel；另有 ticagrelor阻斷 ADP 與 P2Y12 受體結合，抑制 ADP 引發的 GP IIb/IIIa 活化與血小板聚集 磷酸二酯酶抑制劑dipyridamole、cilostazol抑制 cAMP 分解；dipyridamole 也抑制腺苷再吸收。血小板內 cAMP 上升會抑制血小板活化 GP IIb/IIIa 抑制劑abciximab、eptifibatide、tirofiban阻斷纖維蛋白原與 GP IIb/IIIa 結合。這是血小板聚集的最後共同步驟，因此能強力抑制聚集 溶栓劑（纖維蛋白溶解劑）streptokinase、urokinase、t-PA使 plasminogen 轉變為 plasmin，分解已形成的纖維蛋白血栓。不是抗血小板藥 判斷重點：抑制 ADP 引發聚集的是 thienopyridines，不是 aspirin。抑制 COX 的是 aspirin，不是 thienopyridines。lepirudin 是重組 hirudin，屬於直接凝血酶抑制劑。 六、抗凝血藥與抗血小板藥的臨床用途 靜脈血栓發生在血流緩慢處，主要由凝血因子活化與纖維蛋白形成造成，形成的是富含紅血球與纖維蛋白的「紅色血栓」。因此下肢深層靜脈血栓與肺栓塞要用抗凝血藥治療，例如 rivaroxaban、apixaban、edoxaban、dabigatran、LMWH、heparin 或 warfarin。動脈血栓發生在高剪力環境，以血小板聚集為主，形成「白色血栓」。因此 clopidogrel、aspirin 等抗血小板藥用於急性冠心症、冠狀動脈支架置放後與缺血性中風的預防。clopidogrel 不適合作為靜脈血栓症的治療藥物。 七、檢體採血管用的抗凝劑 EDTA、oxalate、sodium citrate 都是靠結合或移除鈣離子來防止檢體凝固：EDTA 螯合鈣，oxalate 使鈣沉澱，citrate 與鈣結合。heparin 的機制不同，它經由 antithrombin 抑制凝血酶（以及 Xa），所以是這幾種抗凝劑中唯一抑制凝血酶作用者。heparin 也可用於採血管，例如血漿生化檢驗用的 heparin 管。 常考陷阱 「四種口服抗凝血劑都抑制 Xa」：錯。dabigatran 抑制凝血酶（IIa），其餘 -xaban 類藥物才抑制 Xa。 「heparin 是最久的口服抗凝血劑」：錯。heparin 需注射，使用最久的口服抗凝血劑是 warfarin。 「warfarin 初期需併用其他藥物，是因為它抑制 factor V、VIII」：錯。warfarin 不影響 V 與 VIII。初期併用是因為既有的凝血因子（尤其因子 II）需要時間消耗，且 protein C 早期下降會造成短暫的高凝狀態。 「DOAC 抑制 factor VII，以 PT 監控」：錯。DOAC 的標的是 Xa 或 IIa，也不以 PT 作常規監控。 「warfarin、heparin、LMWH 屬於 DOAC」：錯。只有直接 Xa 抑制劑與 dabigatran 是 DOAC。 「LMWH 用 TT、APTT 混合試驗或 reptilase time 監測」：錯。LMWH 應使用 anti-factor Xa assay 監測。 「coumarin 用 bleeding time、APTT 或 platelet count 監測」：錯。最佳檢驗是 PT（INR）。 「EDTA、oxalate 或 citrate 抑制凝血酶」：錯。這三者都是移除鈣離子，抑制凝血酶的是 heparin。 「直接凝血酶抑制劑用 PT／INR 監測」、「Xa 抑制劑劑量與 APTT 呈線性關係」、「用 one-stage factor X assay 調整劑量」：三者皆錯。正確敘述是「TT 正常通常可排除 dabigatran」。 「aspirin 直接抑制 ADP 引發的聚集」、「thienopyridines 抑制 COX」：兩者機制剛好對調，皆錯。 「抑制 fibrinogen 與 GP IIb/IIIa 結合無法抑制聚集」：錯。這正是最強的抗聚集機制。 「streptokinase 抑制血小板功能」：錯。streptokinase 是溶栓劑。aspirin、dipyridamole、ticlopidine 才是抗血小板藥。 「clopidogrel 治療深層靜脈血栓或肺栓塞」：不適合。靜脈血栓應選 rivaroxaban、apixaban、LMWH 等抗凝血藥。 記憶口訣 「-xaban 抓 Xa，-gatran 抓 thrombin；華法林看 PT，低肝素看抗 Xa，傳統肝素看 aPTT。」 「TT 正常，達比加群不在場。」 「靜脈紅栓用抗凝，動脈白栓抗血小板；鏈激酶是溶栓，不算抗血小板。」 「阿斯匹靈打 COX，吡啶類打 ADP，最後關卡 IIb/IIIa。」