阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 肝素是抗凝血酶（antithrombin，AT）的加速劑：肝素與 AT 結合後使 AT 構形改變，大幅加快 AT 抑制凝血因子的速度。肝素不直接抑制血小板，本身也不直接抑制凝血酶。 AT 的作用對象是絲胺酸蛋白酶，包括 IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、plasmin 與 kallikrein，不包括 VIIIa（及 Va）。嚴重發炎或消耗性凝血病時 AT 會下降，不會增加。 UFH 與 LMWH 的差異在抗 Xa／抗 IIa 比例、生物利用度、半衰期、骨質疏鬆與 HIT 風險，以及監測方式。LMWH 主要影響 anti-factor Xa 檢驗，對 APTT 影響小，因此不適合以 APTT 監控。 監測選擇：UFH 的例行監測為 APTT（目標約用藥前 1.5～2.5 倍）；最準確的方法是 anti-factor Xa 活性，治療濃度約 0.35～0.7 U/mL。高劑量肝素（約 1～5 U/mL）改用 ACT 監測。LMWH 標準劑量通常不需例行監測。 肝素抗性：常見原因為 factor VIII 上升、heparin 結合蛋白上升與 AT 不足。此時 APTT 無法正確反映療效，應改用 anti-factor Xa 監測。 核心觀念 一、肝素與低分子量肝素的比較 項目未分段肝素 UFH低分子量肝素 LMWH 藥物分類抗凝血（抗血栓）藥物抗凝血（抗血栓）藥物 抗凝作用經 AT 同時抑制 IIa 與 Xa 等因子，抗 Xa 與抗 IIa 約相當經 AT 作用，以抑制 Xa 為主，仍保留部分抗 IIa 能力 對血小板不屬於抑制血小板功能的藥物不屬於抑制血小板功能的藥物 生物利用度（皮下注射）較低，易與血漿蛋白、細胞非特異結合較佳，劑量反應較可預測 半衰期較短較長，可每日一至兩次皮下注射 骨質疏鬆長期使用風險較高風險較低 HIT 風險較高較低，但已發生 HIT 時仍不可使用 例行監測APTT（最準確為 anti-factor Xa）標準劑量通常不需例行檢驗 需要監測時APTT 不可靠時改用 anti-factor Xaanti-factor Xa，須以該 LMWH 校準 受影響的主要檢驗APTT、TT、anti-Xa 都明顯受影響主要影響 anti-factor Xa，對 APTT 影響小 為何 LMWH 抗 IIa 較弱：肝素靠一段特定的五醣序列（pentasaccharide）與 AT 結合。要抑制 Xa，只需這段五醣讓 AT 構形改變即可。要抑制 thrombin（IIa），肝素鏈必須夠長，才能同時搭上 AT 與 thrombin，形成「橋接」。LMWH 的分子鏈多半太短、無法橋接，因此以抗 Xa 為主。 抗栓不等於抗血小板：UFH 與 LMWH 都是透過 AT 抑制凝血因子來防止血栓，不是抑制血小板的藥物。題目若寫「LMWH 作用是抑制血小板」或「兩者皆有抑制血小板作用」，都是錯的。 二、肝素增強 antithrombin 的機轉 AT 是肝臟合成的絲胺酸蛋白酶抑制子（serpin），本身就能緩慢抑制 thrombin 與 Xa。肝素與 AT 結合後，AT 發生構形改變，抑制速率大幅提高。所以 AT 是被活化、增強，不是被抑制。 AT 與目標蛋白酶形成穩定複合物後，肝素會從複合物上解離，再去結合下一個 AT 分子，所以肝素扮演可重複使用的催化劑。肝素不會在每次催化後就被消耗；UFH 的清除是經網狀內皮系統與腎臟，與催化過程無關。 AT 可抑制的對象： 凝血因子：IIa（thrombin）、IXa、Xa、XIa、XIIa，其中以 IIa 與 Xa 最重要。 其他絲胺酸蛋白酶：plasmin、kallikrein。 不抑制 VIIIa、Va：這兩個是輔因子，不是絲胺酸蛋白酶，由 protein C 系統負責去活化。Fibrinogen（I）也不是蛋白酶。 AT 在疾病狀態下會降低：敗血症、DIC、嚴重發炎、大手術、肝病（合成減少）、腎病症候群（尿中流失），以及長期使用肝素，都會使 AT 下降，沒有「發炎時 AT 活性會增加」這回事。AT 不足時肝素效果變差，是造成肝素抗性的原因之一。 Fondaparinux：這是人工合成的肝素五醣序列，經 AT 選擇性抑制 factor Xa，幾乎不抑制 IIa；這和「選擇性抑制 IIa、不影響 Xa」正好相反。它的分子很小，幾乎不與 PF4 形成抗原複合物，因此極少引起 HIT。 三、UFH 的治療監測 APTT：最常用、最方便的例行監測項目。若選項中沒有 anti-Xa，追蹤肝素治療的最佳選擇就是 APTT。 對肝素的敏感區間約為 0.1～1.0 U/mL。 治療目標約為用藥前（或正常對照）APTT 的 1.5～2.5 倍，各實驗室應依試劑校準。 Anti-factor Xa 活性：直接量化肝素的抗 Xa 效應，不受 factor VIII、lupus anticoagulant、凝血因子缺乏等因素干擾，是監測肝素最準確、最好的方法。若選項中有 anti-Xa，它就是答案。UFH 治療的安全（治療）濃度為 0.35～0.7 U/mL。 高劑量肝素（約 1～5 U/mL）：用於心肺體外循環、心導管等情況，此時 APTT 與 TT 都已過度延長甚至不凝，無法判讀，應改用活化凝血時間（ACT）監測，不是 TT。 凝血酶時間（TT）：對肝素極度敏感，微量肝素就會明顯延長，治療濃度下常不凝。它適合用來偵測檢體是否有肝素污染，不適合用來調整劑量。 不適合監測肝素的檢驗： PT：對肝素不敏感，是監測 warfarin 的檢驗。 Bleeding time：反映血小板功能與血管因素。 全血凝固時間（coagulation time）：較老的方法，再現性與敏感度差。 四、LMWH 的治療監測 LMWH 的劑量反應可預測、生物利用度高，以標準劑量（依體重）治療深部靜脈栓塞時可不需檢驗監測。 LMWH 會影響的是 anti-factor Xa 活性；它對 APTT 影響很小，也不影響 PT 與 bleeding time。因此 APTT 不適合監控 LMWH。 以下情況需要監測，並採 anti-factor Xa：腎功能不全（LMWH 主要經腎排除，容易蓄積）、懷孕、極端體重、兒童、出血或血栓高風險者。 Antithrombin 活性是評估病人 AT 是否缺乏的檢驗，不是監測 LMWH 療效的方法。 五、肝素抗性 肝素抗性是指需要異常高劑量的肝素，才能達到預期的 APTT 延長。常見原因如下： Factor VIII 上升：急性期反應、發炎、懷孕、惡性腫瘤時會升高。Factor VIII 升高會讓 APTT 縮短，看起來像肝素不夠，但實際上抗 Xa 濃度可能已達標。 Heparin 結合蛋白上升：如急性期蛋白、PF4。這些蛋白與肝素非特異結合，使可作用的游離肝素變少。 AT 缺乏或消耗：先天缺乏、DIC、體外循環等，使肝素缺少作用平台。 肝素清除增加。 由於 APTT 受 factor VIII 等因素干擾，肝素抗性時 APTT 不能正確反映肝素療效，應以 anti-factor Xa assay 監測。若同時懷疑 AT 不足，可另測 AT 活性。 六、拮抗劑與 HIT 魚精蛋白（protamine sulfate）帶正電，可與帶負電的肝素結合，使其失去作用，用於拮抗肝素過量或出血。它對 UFH 中和較完全，對 LMWH 只能部分中和（主要是抗 IIa 部分）。 HIT的成因是抗 PF4－肝素抗體活化血小板，造成血小板減少並伴隨血栓，不是肝素直接抑制血小板。LMWH 引起 HIT 的風險低於 UFH，fondaparinux 更少；但已發生 HIT 時，UFH 與 LMWH 都要停用。 常考陷阱 「肝素使 AT 構形改變而被抑制」：錯。構形改變使 AT 活化、增強。 「結合在 AT 上的肝素每次催化都被消耗」：錯。肝素會解離並重複催化，是催化劑。 「Fondaparinux 選擇性抑制 IIa、不影響 Xa」：顛倒了。Fondaparinux 選擇性抑制 Xa。 「LMWH 作用是抑制血小板」或「UFH 與 LMWH 皆有抑制血小板作用」：錯。兩者都是經 AT 抑制凝血因子的抗凝血、抗血栓藥物。 LMWH 與 UFH 比較：LMWH 生物利用度較佳、半衰期較長、抗 Xa 能力強、骨質疏鬆與 HIT 較少，這些敘述都正確，不要誤判成錯誤選項。 「以 UFH 治療要監測 PT」：錯。UFH 監測 APTT，PT 監測的是 warfarin。 「以 AT 活性監測 LMWH」或「以 APTT 監測 LMWH」：錯。需要監測 LMWH 時應測 anti-factor Xa；標準劑量則可不監測。 「LMWH 治療會影響 APTT／PT／bleeding time」：LMWH 主要影響的是 anti-factor Xa 活性。 「最佳」監測方法要看選項：選項有 anti-Xa 時選 anti-Xa；只有 APTT、PT、bleeding time、coagulation time 時選 APTT。 「肝素 1～5 U/mL 時以 TT 監測」：錯。高劑量肝素要用 ACT，TT 在此濃度早已不凝。 數字對應不要混淆： 0.1～1.0 U/mL：APTT 的敏感區間。 1.5～2.5 倍：APTT 的治療目標。 0.35～0.7 U/mL：anti-Xa 的治療濃度。 1～5 U/mL：高劑量肝素，以 ACT 監測。 「肝素抗性時 APTT 可以反應療效」：錯。Factor VIII 上升會干擾 APTT，應改用 anti-Xa。至於「factor VIII 上升」與「heparin 結合蛋白上升」，則都是肝素抗性的正確敘述。 把 VIIIa、Va、VIIa、fibrinogen 列入 AT 作用對象：錯。AT 的作用對象是 IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、plasmin、kallikrein。題目給「XIa、IXa、Xa、IIa」即為正確組合，含 VIIIa 的選項都不對。 「AT 在嚴重發炎時活性增加」：錯。AT 在發炎、DIC 時會消耗而下降。AT 是絲胺酸蛋白酶抑制子、可抑制 thrombin 與 Xa，這些敘述正確。 記憶口訣 「肝素開 AT，催化不消耗；短鏈 LMWH 專打十。」：肝素活化 AT、可重複催化；LMWH 與 fondaparinux 以抗 Xa 為主。 「AT 抓二九十、十一十二，再加纖溶 plasmin 與 kallikrein；五八輔因子不歸它管。」 「常規 APTT 一點五到二點五，最準抗 Xa 零點三五到零點七；一到五 U 高劑量，ACT 來把關。」 「抗性八高、結合蛋白高，APTT 不可靠，改測抗 Xa。」