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（本講義由「抗生素大寶包」「肝排還是腎排」整理檔轉入；［圖］處為結構圖，原圖待補） 抗生素大寶包：細胞壁抑制劑 細菌首選藥物（含各代與特例）（本主題相關列） 藥物大類 / 獨立藥物 類別中的代表或特例藥物 首選治療菌種 / 臨床定位 Penicillins Penicillin G G(+) 化膿性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、梅毒螺旋體首選 Oxacillin / Nafcillin 耐酶特例：金黃色葡萄球菌 (MSSA) 首選 Ampicillin 廣效特例：單核細胞增多性李斯特菌首選 Piperacillin 抗綠膿特例：抗綠膿桿菌能力最強的青黴素 Cephalosporins Cefazolin (第一代) 外科手術前預防性投藥首選 Cefuroxime (第二代) 特例：第二代中唯一可通過血腦障壁 (BBB) Ceftriaxone (第三代) 淋病雙球菌、腦膜炎雙球菌、傷寒沙門氏菌首選 Ceftazidime (第三代) 特例：第三代中抗綠膿桿菌 (P. aeruginosa) 最強 Cefepime (第四代) 廣效抗綠膿，對抗三代 Cepha 無法抑制的腸桿菌 Ceftaroline (第五代) 特例：唯一可抗 MRSA 的頭孢菌素 Carbapenems Imipenem / Meropenem 產廣效性乙內醯胺酶 (ESBL) 大腸桿菌/克雷伯氏菌首選 Ertapenem (特例) 特例：極廣效，但對綠膿桿菌與不動桿菌無效 Monobactams Aztreonam 獨立單環：專殺 G(-) 好氧菌（G+ 與厭氧完全無效） Glycopeptides Vancomycin 抗藥性金黃色葡萄球菌 (MRSA) 首選；口服治困難梭狀桿菌 Teicoplanin 機轉同 Vanco，脂溶性高、半衰期極長且無紅人症候群 獨立/其他抗菌藥 Fosfomycin 初始細胞壁抑制劑，主治 G(-) 引起之泌尿道感染 (UTI) 獨立/其他抗菌藥 Cycloserine 結構類似 D-Ala，作為肺結核第二線用藥 獨立/其他抗菌藥 Bacitracin 具嚴重腎毒性，全身給藥毒性極大，僅限局部外用 詳細分子作用機轉與目標酵素（本主題相關列） 作用目標階段 藥物分類 / 獨立藥物 詳細分子機轉與作用目標酵素（受體） 殺菌/抑菌 抑制細胞壁合成 Fosfomycin 抑制細胞質內的 MurA 酵素 (Enolpyruvate transferase)， 阻斷 NAM 的初始合成 殺菌 Cycloserine 競爭性抑制細胞質內的 D-Alanine racemase 與 D-Alanine ligase， 阻斷 D-Ala-D-Ala 合成 〃 Bacitracin 抑制細胞膜脂質載體 Bactoprenol pyrophosphate (BP) 的去磷酸化，阻斷 Murein 運送 〃 Vancomycin / Teicoplanin 直接結合 D-Ala-D-Ala 末端產生立體阻礙， 抑制 Transglycosylase 的交錯聚合（延長階段） 〃 所有 β-lactams 類 結合至細胞膜上的 PBPs（青黴素結合蛋白）， 不可逆抑制 Transpeptidase（轉胜肽酶） 阻斷交叉連結 〃 抗生素通論表（跨類別） ◎提示 下列「藥效動力學分類」與「抗藥性機轉」兩表為跨類別通論，統一放在本主題（抗菌-細胞壁抑制劑），蛋白質抑制劑與 DNA/RNA/葉酸/細胞膜主題請回來參照。 藥效動力學分類（時間依賴性 vs 濃度依賴性） 藥效動力學分類 臨床給藥特性 涵蓋抗生素大類與特例藥物 濃度依賴型 (Concentration-dependent) 1. 濃度 (Cmax/MIC) 越高，效果越好 2. 採多量少次（高劑量間歇性給藥） 3. 具強效後抗生素效應 (PAE) * Aminoglycosides (胺醣類) * Fluoroquinolones (氟喹諾酮類) * Metronidazole * Daptomycin (口訣：廣告 cue 我 或 MFDA) 時間依賴型 (Time-dependent) 1. 濃度 > MIC 的時間越長，效果越好 2. 採少量多次或持續輸注給藥 3. 濃度高過一定限度後，殺菌效果不再隨濃度增加 * β-Lactams (青黴素、頭孢菌素、碳青黴烯、單環) * Macrolides (巨環內酯類) * Glycopeptides (糖胜肽類：Vancomycin) * Clindamycin * Linezolid 細菌抗藥性機轉與代表藥物 抗藥性機轉類型 分子層面具體變化 / 細菌突變特徵 產生抗藥性的抗生素與細菌範例 目標位置改變 (Target Modification) 1. 改變細胞壁肽聚糖結構（結合位）： 原本的 D-Ala-D-Ala 末端變異為 D-Ala-D-Lactate 青黴素結合蛋白 PBPs 產生突變（如變異為 PBP2a） 核糖體 rRNA 產生甲基化（Methylation） 修飾 * Vancomycin 抗藥性： 抗萬古黴素腸球菌 (VRE) * Methicillin / β-Lactam 抗藥性： 抗藥性金黃色葡萄球菌 (MRSA) * MLSB 交叉抗藥性： 細菌對Macrolide類、Lincosamide類 及 B 型鏈陽性菌素同時失效 減少吸收與增加排除 (Decreased Uptake / Efflux) 1. 外排幫浦（Efflux pump） 表現量增加 2. 膜孔蛋白（Porin） 量下降使藥物無法順利穿透滲入 * 四環素類（Tetracyclines） * 氟喹諾酮類（Quinolones） * β-Lactam 類 / 傳統青黴素 於 G(-) 酵素去活性或修飾 (Enzymatic Inactivation) 1. 分解 β-lactam 環：細菌分泌 β-lactamase （乙內醯胺酶、碳青烯酶等）直接水解藥物核心結構 2. 結構被加上修飾基團：細菌產生 Acetylase（乙醯化酶）、Phosphotransferase（磷酸化酶）、Adenylase 3. 專一性酵素水解與降解 * Penicillins / Cephalosporins 失效 * Carbapenems 受 Zinc metalloenzymes * 胺醣類抗生素（Aminoglycosides） * Streptogramins（鏈陽性菌素） 被水解酶或乙醯轉移酶去活化 阻止藥物代謝活化 (Inhibition of Activation) 細菌或黴菌控制特定去胺酶等酵素的生成， 抑制前驅藥（Prodrug）在體內的活化途徑 * 抗黴菌藥物 5-flucytosine：因黴菌抑制了 cytosine deaminase 生成而失效 目標繞道 (Target Bypass) 細菌改變原有的代謝途徑，繞過被抗生素阻斷的生化步驟 * 磺胺類 / 葉酸抑制劑抗藥性 概論 β-lactam 結構整理 頭孢菌素結構 第一代PEcK Cefalexin Cefadroxil Cephadine ［圖］ ［圖］ ［圖］ Ampicillin同款側鏈，C3甲基 Amoxicillin同款側鏈 比Cefalexin少一個雙鍵(diene) Cefazolin Cephapirin Cephalothin ［圖］ ［圖］ ［圖］ Tetrazole、Diathiazole、Sulfide Pyridine、Sulfide、C3-Ester Thiophene 第二代HENPEcK Cefaclor Loracarbef Cefprozil ［圖］ ［圖］ ［圖］ Cefalexin的甲基改成Chlor Cefaclor偷偷把硫換掉 Propenyl、Amoxicillin同款側鏈 Cefamandole（膽汁排泄） Cefonicid ★Cefuroxime（鹽類可口服、入BBB）★ ［圖］ ［圖］ ［圖］ MTT Sulfonamide-MTT Furan、Carbamate、3、oxime、結合高 Cefamycin類:7α-methoxy，對厭氧菌有效、對流感嗜血桿菌無效 Cefoxitin Cefotetan Cefmetazole ［圖］ ［圖］ ［圖］ Thiophene MTT、Dithietane MTT、Sulfide、Cyano Cefamycin口訣：狐狸踢毽子，踢到缺氧 MTT口訣：見人就提一提貝納頌 第三代(幾乎都有thiazole) HENPEcK Cefixime Ceftbuten Ｃefpodoxime（綠膿） ［圖］ ［圖］ ［圖］ Oxime酸、★C3-allyl Z-酸、★C3無側鏈 醚 Cefdinir Cefditoren ［圖］ ［圖］ Oxime、★C3-allyl 兩個thiazole、兩個Z Cefotaxime Ceftizoxime Ceftazidime（綠膿） ［圖］ ［圖］ ［圖］ Oxime、ester ★C3無側鏈 Oxime酸、pyridine、像azetreonam Ceftriaxone Flomoxef Cefoperazone（無法入BBB）（綠膿） ［圖］ ［圖］ ［圖］ 1,2,4-triazine-5,6-dione、oxime 乙醇TT、difluoromethyl、S改成O piperazine-2,3-dione、二代側鏈、MTT 第四代（Thiazole） 第五代（Thiadiazole） Cefepime Ceftaroline Ceftobiprole ［圖］ ［圖］ ［圖］ Thiazole、pyrrolidinium ion Thiazole、pyridine、oxime bipyrrolidine 有oxime：四、五代、名字有di/tri或xime 膽汁排泄：三人合唱貝納頌壯膽 血漿結合高：tri>perazone>tet=azid>azo 三倍踢酸阿祖蛋 C3無取代：Ceftizoxime、Ceftbuten Carbapenem結構（都用Sulfide去接側鏈） Imipenem Thienamycin Tebipenem ［圖］ ［圖］ ［圖］ N-C=NH，要搭配cilastatin、過量誘發癲癇 對MDR Azetidine、thaizoline Doripenem Meropenem Ertapenem ［圖］ ［圖］ ［圖］ Sulfonamide、pyrrolidine pyrrolidine 苯甲酸、pyrrolidine Cilastatin(抑制腎臟DHP-1) ［圖］ Monobactam結構 只殺「革蘭氏陰性（G-）需氧菌」，對革蘭氏陽性（G+）菌和厭氧菌完全無效！（like AMG） Azetreonam R-Ezetimibe (降血脂) ［圖］ Ceftazidime ［圖］ ［圖］ 左邊整個跟Ceftazidime一樣、右下角有sulfonamide 肝排還是腎排 肝排還是腎排（本主題相關列） 藥物分類 / 名稱 腎臟排泄（腎排） 肝臟/膽汁排泄（肝排） Penicillins 類 多數 Penicillins（右邊例外） Nafcillin、Oxacillin 類 Cephalosporins 類 多數 Cephalosporins（右邊例外） Cefoperazone、Ceftriaxone、Cefamandole (口訣：阿婆想試試那男人有沒有膽) 其他 Beta-lactams (如 Carbapenems, Monobactams) 多數皆為腎排 — 糖肽類與脂肽類 Vancomycin、Teicoplanin、Daptomycin — 補充整理（新編） 主題 藥物 國考重點 β-lactamase 抑制劑複方 Amoxicillin + Clavulanic acid、Ampicillin + Sulbactam、Piperacillin + Tazobactam、Ceftazidime + Avibactam ★抑制劑本身抗菌力弱，作用為保護 β-lactam 不被水解；Avibactam 為非 β-lactam 結構 (DBO) Penicillin 類副作用 Penicillins ★過敏（最常見，與 cephalosporin 少數交叉過敏）；Ampicillin 用於 EBV（單核球增多症）病人易起皮疹；Probenecid 抑制腎小管分泌 → 提高 penicillin 血中濃度 MTT 側鏈 Cefamandole、Cefotetan、Cefoperazone、Cefmetazole ★低凝血酶原血症（出血，可補 Vit K）與 ★disulfiram-like 反應（服藥期間禁酒） Ceftriaxone Ceftriaxone 膽汁排泄 → 膽泥；新生兒禁與含鈣靜脈輸液併用（沉澱）、可置換 bilirubin（新生兒黃疸） Carbapenem Imipenem + Cilastatin Cilastatin 抑制腎臟 DHP-I 防止 imipenem 被水解；★Imipenem 高劑量易誘發癲癇 Glycopeptide Vancomycin ★紅人症候群（輸注太快 → 組織胺釋放，減慢輸注速度/給抗組織胺）；腎毒性、耳毒性；口服不吸收 → 只用於 C. difficile 腸炎 ◎提示 細胞壁抑制劑多為「殺菌」且「時間依賴型」（β-lactam、vancomycin），對沒有細胞壁的黴漿菌無效。