二技統測◆藥學類◆(一)藥理學題庫下載題庫

台灣醫界 2006,10月,第49卷第10期

學術

膀胱過動症

顏兆熊

膀胱過動症 (overactive bladder) 乃由下泌尿道症狀所造成的症候群，這些症狀在以前有許多不同的名稱，例如不穩定膀胱、迫尿肌反應過強、尿急症候群、尿急—頻尿症候群等。2003 年國際失禁學會 (International Continence Society) 將膀胱過動症定義為：尿急、可能合併有急迫性尿失禁，通常還會有頻尿與夜間頻尿⁽¹⁾(表1)。這些症狀通常代表有迫尿肌活動性過強 (尿流動力學檢查顯示有不自主之迫尿肌收縮)，但有很多其他泌尿功能異常也可引起膀胱過動症狀，診斷前需先排除其他病變或感染。

歐美地區的調查顯示膀胱過動症的盛行率約 16~17%，其中約 1/3 合併有尿失禁，稱為濕性膀胱過動症，其他未合併尿失禁者稱為乾性膀胱過動症。膀胱過動症較易發生於年齡較大者 (年齡超過 75 歲者盛行率約 30~40%)，男性與女性盛行率無差別，但女性患者出現急迫性尿失禁的機率較大^(2,3)。膀胱過動症患者可因漏尿而造成會陰部皮膚感染、尿路感染，夜間頻尿會影響到睡眠，急迫性尿失禁婦女也較容易跌倒、骨折。除造成身體不適之外，膀胱過動症患者也會因泌尿道症狀 (擔心尿失禁、頻尿造成困擾，或擔心漏尿造成異味) 而逃避社交活動、工作、性活動，對心理也會有不良影響。Stach-Lempinen 發現急迫性尿失禁患者 44% 有重度憂鬱症，相對地，應力性尿失禁者則只有 17.5%。應力性尿失禁 (在用力、腹壓增高時發生不自主的漏尿) 只有在腹壓大時才會漏尿，患者可預期什麼時候可能漏尿，因而可設法避免漏尿的窘境，且漏尿量較少，大多可以用紙尿布解決；但急迫性尿失禁則無法預知、避免漏尿，且漏尿的量較多，對患者所造成的困擾比應力性尿失禁來的大。整體看來，膀胱過動症對生活品質所造成的不良影響比糖尿病還嚴重。

病理生理學

膀胱的功能為儲存尿液與排出尿液，在尿液儲存期，膀胱逐漸擴大，此訊息經由感覺神經傳入脊髓後，增強交感神經活性，分泌 norepinephrine，刺激迫尿肌的β3 腎上腺素激導性接受器，使迫尿肌收縮受到抑制；交感神經也會引起尿道平滑肌收縮，關閉膀胱的出口，使尿液得以留存於膀胱內。當膀胱儲存相當尿量後，會引發排尿反射，此時副交感神經分泌乙醯膽鹼 (acethylcholine) 刺激迫尿肌上的毒蕈鹼接受器 (muscarinic receptor)，引起迫尿肌收縮，將膀胱內的尿液排出；尿液排出時除迫尿肌的收縮之外，還需要配合尿道阻力的降低。在正常的成人，排尿反射會受到較高層的中樞神經系統抑制，因此可以控制在適當的時間、地點才排尿。尿道括約肌以及骨盆底肌肉等骨骼肌 (隨意肌) 受運動神經所控制，與尿道之阻力也有關係，在尿液儲存期這些肌肉呈收縮狀態，在排尿期則必需要鬆弛。

膀胱過動症的症狀通常是由於迫尿肌在尿液儲存期不自主的收縮所引起，當迫尿肌收縮時若尿道的阻力夠大，只會有尿急的感覺；若尿道阻力不夠，則會出現尿失禁。迫尿肌活動性過強可能因神經學疾病或局部膀胱病變而引起。迫尿肌收縮不良也會引起迫尿肌活動性過強，此時膀胱無法完全排空，使得膀胱功能性容積變小而引起頻尿。

診　斷

一個患者若有尿急、頻尿、夜間頻尿或急迫性尿失禁，就要考慮是否為膀胱過動症。另有其他疾病也會造成類似症狀，例如尿路感染、間質性膀胱炎、膀胱癌、膀胱結石等泌尿道疾病 (表2)；膀胱出口阻塞也會造成迫尿肌活動性過強，這是對乙醯膽鹼的反應增強所致。神經學疾病例如腦血管意外、巴金森氏症、多發性硬化症、脊髓腫瘤或脊髓受傷，由於中樞神經系統對膀胱活動性的抑制消失，因而引起泌尿道症狀，稱為神經性迫尿肌活動性過強。糖尿病則因多尿症而引起頻尿、尿急等現象。

診斷膀胱過動症主要靠症狀，詢問病史時應特別注意內科、神經學與生殖泌尿道方面的症狀，同時也包括先前的治療方式與治療結果。另請患者記錄排尿狀況 (膀胱日誌)，記錄 24 小時內液體攝取量、排尿時間、每次排尿量以及漏尿情形，這可確認症狀及其嚴重程度，有時還可發現造成症狀的原因 (例如喝太多水份)。理學檢查應特別注意腹部、骨盆、直腸與神經學檢查。若病史與理學檢查未發現特別疾病，下一步應做尿液檢驗，若未發現有感染或血尿，則可初步診斷為膀胱過動症，並開始做治療。

下段尿路感染為最易與膀胱過動症混淆的疾病，因其會有尿急、頻尿、夜間頻尿等症狀，偶而也會出現急迫性尿失禁，但尿路感染併有腹痛、排尿疼痛，尿液檢查亦可發現膿細胞，也可能有顯微性血尿，且症狀通常為急性發作。膀胱過動症則不會有排尿疼痛，尿液檢查沒有膿細胞或血尿，病程為慢性。膀胱癌偶可出現尿急、頻尿或急迫性尿失禁現象，尿液檢查可發現血尿但無其他發炎現象。尿液檢查若只呈現血尿應懷疑膀胱癌，但結石也可能出現血尿，此時應做上泌尿道顯影檢查 (超音波、靜脈腎盂攝影或電腦斷層檢查)、膀胱內視鏡檢查以及尿液細胞學檢查做為分辨。

膀胱過動症的診斷主要靠症狀，除一般尿液檢查外，其他檢查視個別狀況而定。尿液檢查有感染現象者可做尿液細菌培養，懷疑有膀胱癌者應做膀胱鏡與細胞學檢查。對虛弱老人、有神經學疾病或懷疑尿路阻塞者應 (以導尿或超音波) 測餘尿。尿流動力學檢查可確認是否有迫尿肌活動性過強，但診斷膀胱過動症尿流動力學檢查是列為選項。

膀胱過動症經治療 8~12 週後症狀若未改善，需要轉診泌尿科或婦女泌尿科專家做進一步檢查、處置。如果患者只有血尿但無感染現象，或尿路感染經治療後持續有血尿，或懷疑有其他泌尿道疾病者也應轉診。

藥物治療

副交感神經分泌乙醯膽鹼與迫尿肌之毒蕈鹼接受器結合會引起膀胱收縮⁽⁵⁾。有證據顯示膀胱過動症是由於乙醯膽鹼分泌過多，引起尿液儲存期之迫尿肌活動性過強。治療膀胱過動症的第一線藥物為抗膽鹼激素藥物中的抗毒蕈鹼 (antimuscarinic) 藥物，這類藥物可與迫尿肌之毒蕈鹼接受器結合，阻斷其作用，減少迫尿肌之收縮，因而減輕尿急現象、增加膀胱容積。毒蕈鹼接受器共有 M1~M5 5 種亞型，其作用與在體內的分佈各有不同。M1 接受器主要分佈於中樞神經系統 (腦皮質、海馬回)、唾液腺、交感神經節，拮抗 M1 接受器藥物會造成記憶與認知功能受損、唾液胃酸分泌減少。M2 接受器分佈於心臟、後腦、平滑肌，拮抗 M2 接受器藥物會造成心跳速率增加、胃括約肌張力增加。M3 接受器分佈於膀胱/腸胃道之平滑肌、唾液腺、眼睛，拮抗 M3 接受器藥物會抑制膀胱與腸道收縮、減少唾液分泌、干擾視力調節。M4 接受器分佈於前腦、紋狀體、唾液腺。M5 接受器分佈於大腦 (黑質)、唾液腺、眼睛 (虹膜、睫狀體)，拮抗 M5 藥物會造成唾液減少、視力糢糊。各接受器的功能視其亞型別與所在位置而定，阻斷不同器官的不同亞型會產生不同的作用。膀胱之迫尿肌主要含 M2、M3 亞型，M2 接受器的數目雖然較多，但 M3 為負責迫尿肌收縮的主要接受器。

在抗毒蕈鹼藥物當中，oxybutynin 使用的歷史最久，tolterodine 為最近幾年新上市的藥物，其他可用於治療膀胱過動症的抗毒蕈鹼藥物還有 propiverine 與 trospium chloride。Darifenacin 與 solifenacin 為最近發展出來的抗毒蕈鹼藥物，但尚未在台灣上市。理想的藥物應只作用於迫尿肌上的 M3 接受器，但實際上各藥物對其他器官、其他亞型的接受器仍有作用，因而引起各種副作用，副作用出現的機率及形態視各藥物對不同亞型的接受器的親和性而定。Oxybutynin 對於 M3、M1 接受器有較強的選擇性作用，tolterodine, propiverine, trospium chloride 對各接受器亞型沒有明顯的選擇性作用，darifenacin 對 M3 有最強的選擇性作用，solifenacin 對 M1、M3 接受器有較強的選擇性作用。

Oxybutynin (商品名 Ditropan) 可使膀胱肌肉鬆弛，也有抗平滑肌痙攣作用與局部麻醉的作用，為過去 30 年治療膀胱過動症的最主要藥物。研究顯示以 oxybutynin 治療後，有 60~80% 患者可減少尿失禁的次數 50% 以上⁽⁶⁾。使用劑量開始時通常為 5 mg 每天 3 次，可逐漸增加至每天 30 mg。Oxybutynin 口服後經肝臟代謝產生 N-desethyloxybutynin，此代謝產物為引起抗膽鹼激素副作用的主要原因。除作用於膀胱外，oxybutynin 也會作用於唾液腺上的毒蕈鹼接受器，抑制唾液分泌，會引起口乾，使用者當中發生率可達 72~94%⁽⁷⁾，其他較常見的副作用為便祕、視力障礙，有 25% 的病患會因副作用而停藥。

最近有長效型 (緩釋型) oxybutynin 上市，此長效型製劑每天服用一次 (10 mg) 即可，改善尿失禁次數、頻尿、尿急的效果與傳統之短效型製劑差不多⁽⁸⁾。長效型製劑可維持體內較低的最高藥物濃度，較穩定的藥物濃度，理論上可減少副作用發生的機率，Birns 的隨機式研究發現長效型 oxybutynin 副作用發生率比短效型少43%⁽⁹⁾。但另一篇隨機式研究則未發現長效型與短效型 oxybutynin 發生口乾的機率有明顯差異 (分別為68%與 72%)(7)。在國外還有 oxybutynin 皮膚貼片，可減少最高藥物濃度以及代謝物濃度，其效果與短效型 oxybutynin 差不多⁽¹⁰⁾，口乾發生率只有 4.1%；但有 17~26% 會出現皮膚反應，可能因而影響長期使用之順從性。

Tolterodine (Detrusitol) 對各亞型的毒蕈鹼接受器的選擇性並無明顯差異，但會較選擇性地與膀胱之毒蕈鹼接受器結合 (與唾液腺的作用較少)，發生口乾的機率與嚴重性比 oxybutynin 低，劑量通常為 1~2 mg 每天兩次。Tolterodine 也有長效型製劑 (4 mg 每天一次)，長效型與短效型 tolterodine 都可有效改善膀胱過動症之症狀 (急迫性尿失禁分別減少 71% 與 60%)，發生口乾的機率則為 23% 與 30%，因副作用而停藥的比率約 5~6% (與對照組無差別)(11)。以 tolterodine 治療膀胱過動症可能在第一週就可看到症狀改善，但要看到完全效果可能需要 2~3 個月，此期間應給與支持與鼓勵，以確保患者能持續接受治療。

有隨機式研究顯示 propiverine 與 trospium 可有效治療急迫性尿失禁，且副作用比短效 oxybutynin 少。Darifenacin 與 solifenacin 對 M3 接受器有較強的選擇性作用，且 solifenacin 對膀胱上的接受器親和性較強，理論上副作用會較少。

各種抗毒蕈鹼藥物的效果相差不多，通常預期 60~75% 的患者可明顯減少尿失禁⁽⁶⁾，但要注意在相關研究中使用安慰劑的對照組患者也有 30~35% 症狀得以改善。各藥物主要差異在於其副作用，患者也常因藥物的副作用而停止使用藥物。以長效或短效 oxybutynin、tolterodine 治療，經一年後仍持續用藥者不到 20%⁽¹²⁾。

抗毒蕈鹼藥物會抑制膀胱與腸胃道平滑肌的收縮，故有尿液瀦留或腸胃道阻塞的患者不可使用。此外這類藥物會增加眼壓，因此不可用於未經控制之狹角青光眼患者。Oxybutynin 可作用於 M1 接受器，且可通過腦血障壁，有研究發現使用oxybutynin可引起腦波的改變，也可能造成記憶、認知功能受損。Tolterodine, darifenacin, trospium chloride 較不易通過腦血障壁，darifenacin 對 M3 接受器具高度選擇性，不會與 M1 接受器作用，因此這些藥物較不易發生中樞神經副作用。作用於 M2 接受器的抗毒蕈鹼藥物可能發生心臟血管副作用，例如 oxybutynin 可能引起高血壓、心悸、血管擴張、心律不整；長效型 tolterodine 可引起血管性水腫、心跳過快、心悸、周邊水腫，但在臨床使用的劑量下這類心臟血管副作用並不常見。

藥物的選擇 目前沒有明確證據顯示某種藥物用於治療膀胱過動症有絕對優勢。Chapple ⁽¹³⁾與 Harvey⁽¹⁴⁾的統合分析發現短效 oxybutynin 比短效 tolterodine 效果稍好，但副作用較多；長效型 oxybutynin 也比長效型之 tolterodine 效果稍好，但副作用較多。Oxybutynin 皮膚貼片改善尿失禁的效果與長效 tolterodine 相當，較少造成口乾，但可能引起皮膚過敏反應。短效型 oxybutynin 由於價格便宜可做為治療膀胱過動症的優先選擇，不想長期用藥的患者可於睡前或出門前才使用藥物；若使用短效型 oxybutynin 時出現無法忍受之副作用，再換成長效藥物或其他藥物。

其他藥物 Imipramine 為三環抗憂鬱藥物，具有抗膽鹼激素性與腎上腺素激導性，可使膀胱鬆弛與尿道阻力增加，也可能經由中樞神經系統而影響排尿反射，有人用於治療急迫性/應力性混合型尿失禁，但可能引起鎮靜、嗜睡、姿態性低血壓與心臟傳導障礙。

停經後雌激素降低，生殖泌尿器官萎縮，常會出現頻尿、尿急或急迫性尿失禁等膀胱過動症狀。停經婦女合併膀胱過動症狀常以雌激素治療，但其效果不是很確定，Cardozo 收集分析 11 篇隨機式研究，結果發現局部使用雌激素可改善頻尿、夜間頻尿、尿急、尿失禁次數、膀胱容積、增加首次感覺想解尿時之膀胱容積；全身性使用雌激素則只對尿失禁次數、首次感覺想解尿時之膀胱容積有改善，夜間頻尿反而惡化⁽¹⁵⁾。

男性之膀胱過動症，經排除前列腺癌及阻塞後，通常以甲型腎上腺素激導性阻斷劑 (a-adrenergic blocker，如 prazosin, terazosin, tamsulosin, doxazosin) 治療，若無效可嘗試使用抗膽素激性藥物，但要注意可能引起尿液瀦留。

行為治療

行為治療主要包括膀胱再訓練與骨盆底肌肉運動 (凱格爾運動，Kegel exercise)。某些日常生活的改變對尿失禁也有所幫助，例如減輕體重、減少咖啡 / 酒精攝取、避免便祕、睡前或出門前先排尿且不要喝太多水份。水份攝取要適量，喝太多水會引起多尿、頻尿、尿急等現象；水份攝取不足則會造成尿液濃縮，也會刺激膀胱而引起尿急症狀。

尿急不僅是迫尿肌不自主收縮的症狀，它也是造成頻尿的因素，排尿頻率增加則會使膀胱容積變小，最後造成迫尿肌活動性過強。膀胱訓練乃教導患者抗拒尿急的感覺，延後排尿的時間，逐漸增加排尿的時間間隔，希望能打斷上述之惡性循環。實際的做法為定出排尿的時程，逐漸延長排尿的時間間隔至 3~4 小時，希望經由改變排尿習慣增加膀胱容積，進而恢復膀胱功能 (減少迫尿肌活動性過強、減少尿急)⁽¹⁶⁾。Fantl 的隨機式研究發現在 123 例年齡超過 55 歲的尿失禁婦女，膀胱訓練可減少 57% 的尿失禁，對照組則只有減少 13.6%。膀胱訓練時使用鎮定劑與抗乙醯膽鹼藥物可幫助對抗尿急的感覺。記錄膀胱日誌有助於改變排尿習慣，可據以安排排尿時程，也可用於追蹤評估治療的效果。

骨盆底肌肉在收縮時可壓迫尿道、避免漏尿，骨盆底肌肉訓練乃經由運動訓練使骨盆底的骨骼肌 (隨意肌) 變的更結實，經由可自主控制的肌肉收縮增強尿道的阻力，以對抗迫尿肌的 (不自主) 收縮，改善對排尿的控制。實際的做法為教導病人收縮與放鬆骨盆底肌肉，使他認識這些肌肉，並學習在有排尿急迫感時做適當的收縮與放鬆以抑制尿急。在此同時應教導病患下列減低尿急的策略：在有尿急的感覺時不要用跑的衝向廁所 (這樣可能使腹壓增高或因看到廁所的制約反應而造成失禁)，先歇一下氣、收縮骨盆底肌肉而放鬆身體其他部位的肌肉、專心抑制尿急，過一段時間等尿急感覺消失後，再用正常速度走向廁所。

生物回饋法可幫忙教導病患正確地收縮骨盆底肌肉，這可增強骨盆底肌肉訓練的效果，但其是否真正有效仍有相當爭議。例如 Burgio 的隨機式研究發現在 220 例年齡超過 55 歲的急迫性尿失禁婦女，以行為治療者尿失禁可減少 69.4%，以生物回饋法輔助做行為治療者則為 63.1%⁽¹⁷⁾。

Subak 的隨機式研究發現行為治療可將平均尿失禁次數減少 50% (對照組為 15%)，其中有 31% 患者的尿失禁完全消失⁽¹⁸⁾。Burgio 在 197 個急迫性尿失禁女性，以行為療法治療 8 週後，80.7% 失禁有改善，使用 oxybutynin 者則只有 68.5%。行為治療加上藥物治療的效果比單獨使用行為治療或藥物治療好。Burgio 的研究顯示藥物與行為治療減少急迫性尿失禁的次數分別為 72% 與 57%，兩者合併使用則可減少 85% 尿失禁次數。

行為治療安全、少有副作用、可有效改善膀胱過動之症狀 (減少尿失禁的次數)，但行為治療需要病患的主動參與，其意識要清醒且有足夠的心智來了解與應用。由於其成效不是馬上看的到，且治愈率 (症狀完全消失) 只有 25~30%⁽¹⁶⁾，因此病患時有挫折感。為達到最好的效果，患者必需要有足夠的主動持續治療的意願。

手　術

薦神經刺激將類似心臟整律器的電極植入脊柱下段第 3 薦骨附近，以小劑量的電流刺激控制排尿的薦神經，減少尿急、頻尿與急迫性尿失禁。其作用機轉仍不是很清楚，可能是使感覺神經興奮，經由反射抑制膀胱迫尿肌。此為新發展出來的技術，通常用於其他治療無效的患者，以目前初步經驗看來效果還不錯、副作用很少。

肉毒桿菌毒素 (botulinum toxin) 為突觸前神經肌肉阻斷劑，注射於肌肉內可造成幾個月的肌肉鬆弛。研究顯示在神經性尿失禁患者，經由膀胱鏡直接將肉毒桿菌毒素注射至迫尿肌內，有很好的效果；對迫尿肌活動性過強所致之急迫性尿失禁，效果也不錯。肉毒桿菌毒素用於治療膀胱過動症看來很有潛力。

對於其他治療無效者，最後可考慮膀胱增大造形術 (augmentation cystoplasty)，這種手術需要剖腹將膀胱切開後，取一段腸子移植覆蓋於膀胱切口，擴大膀胱的容積。

結　語

膀胱過動症為慢性疾病，大部分患者的症狀與尿流動力學變化可能不會好轉⁽¹⁹⁾，治療的目標在減輕症狀改善生活品質，而期望將此症候群治癒 (疾病完全消失) 的目標可能較不易達成。治療方式主要靠藥物與行為治療。目前藥物治療的缺點為副作用發生率過高，影響病患持續治療的意願。未來發展方向包括：1. 發現新的抗毒鹼藥物，能特異性地作用於膀胱的M3接受器，希望能減少副作用；2. 發現其他作用機轉的治療藥物，如作用於 vanilloid 接受器、阻斷感覺神經的藥物 (capsaicin, resiniferatoxin)，作用於中樞神經系統內之多巴胺 D1 接受器、抑制排尿反射的藥物 (pergolide)，打開鉀離子通道、抑制迫尿肌收縮的藥物 (cromakalim, pinacidil)，作用於中樞神經系統、增強尿道括約肌的張力的藥物 (duloxetine)；3. 應用新的給藥方式，如膀胱內給藥 (oxybutynin)。