54.下列何者為clopidogrel的主要活性代謝物？
(A)
(B)
(C)
(D)

（聽說109-2直接考一模一樣的題目，感恩讚嘆出題老師）（傳送門：C）

看到這種活性物的題目可以先想想其他活性物長怎樣 

最好還要知道這個藥是可逆or不可逆的結合

很多活性物上結合都是透過酸性基團(-COOH / tetrazole，可逆) 或-SH(不可逆)

所以如果真的要猜就猜有-SH 有-COOH 的吧

回歸正題：

P2Y12 inhibitor 的 prdrug，都要先在 thiophene加上 2-oxo ，然後再開環形成 -SH，才能不可逆結合到 P2Y12，抑制ADP。

骨架 Ticlopidine：

clopidogrel 為 prodrug，P2Y12 抑制劑（二代 thienopyridine）。

clopidogrel 代謝路徑：

from Foye

以防萬一，把他朋友 Prasugrel（三代 thienopyridine，同為 prodrug）的機轉也一起找來了。

這藥 onset 比 clopidogrel 快，但因出血機率也高，在臨床上較需注意相關副作用（瘀青、血便）。

至於非 prodrug 的 Ticagrelor （BRILINTA 百無凝膜衣錠）為可逆性的 P2Y12 抑制劑，治療 acute coronary syndromes。

與 Aspirin 併用時，可減少急性冠心症患者之栓塞性心血管事件的發生率，臨床上有些醫師頗喜歡用。

（反正藥化不是看誰讀得多或很有sense能選出答案，就是看誰燒的香多了）

回樓上大大

首先要知道clopidogrel這個藥是不可逆抑制劑 

不可逆基本上就是要形成共價鍵  

一般常見的共價鍵有S=O(如P2Y12 inhibitor)、P=O(有機磷的AchEI)、Nitroso(N=O) (如巨環類抑制CYP450)，或是烷基化/N-Alkylation(如烷基化療藥)

(B) 的話，-OH的強度不夠形成共價鍵，所以不能選

舉例幾個常見的不可逆抑制藥物給您參考：（詳細SAR可自行查原文書）

Aspirin 抑制COX的Ser 

Cycloserine 自殺性抑制

DTI 的 Desirudin、Lepirudin

Ethacrynic acid 和腎小管SH形成共價鍵

MAOI (但Moclobemide、Safinamide可逆)

Orlistat 抑制胰臟lipase的Ser

Phenoxybenzamine (形成aziridinium)

Vigabatrin 抑制GABA轉胺酶

PPI 異位不可逆抑制（和H+/K+ ATPase 形成共價雙硫鍵）

Finasteride  被5α-reductase活化後不可逆結合在酵素上（自殺型抑制劑）

重點：

PPI      S=O變成Ｓ-OH (sulfenic acid)

抗凝血     Ｓ變成SH     （thio）

想藉由這題跟大家說 PPI跟抗凝血藥（P2Y12不可逆抑制劑系列）的共同之處

1.兩者都是H+/K+ ATPase上的Cys形成共價結合

不同點是PPI 是形成S-OH/抗凝血則是形成S-H

2.因為都是跟S有關，氨基酸都是跟cysteine有關聯

3.兩者都是不可逆，也都是prodrug

4.都是CYP2C19

結構部分

PPI考點比較多

共同結構：benzimidazole+sulfoxide+pyridine  =sulfinylbenzimidazole+pyridylsulfoxide

Omeprazole（Ｒ）跟Esmoprazole（Ｓ）的結構一模一樣

Pantoprazole (可Po可IV) 具有Diflourmethoxy

Lansoprazole                具有Triflourmethoxy

首先 我們要知道 意志P2Y12 receptor 的抗血小板藥物基本上多是不可逆(不可逆這點其實就很常考了)的去改變該受體的型態。

1.那不可逆的改變，自然就會容易聯想到共價鍵的參與

2.酵素是蛋白質組成 ，特別要注意胺基酸中帶有-SH基團的胺基酸，這類型的氨基酸容易和別的東東產生雙硫鍵

3.綜合上述，不難想到 如果今天真的要猜題 就要去考慮 哪個藥物的結構上面的-SH看起來還有機會去接其他東東→選D

4.當然，如果考試當下 運用"出題者為了降梯猜中機率"的猜答案模式，而把D先刪掉了，那就只能送他了

補充一下

PPI其實也是屬於不可逆的 而且而且 也跟-SH有關喔喔喔喔(但他的s沒有完全的被孤立出來，但至少至少 他的S旁邊接的其中一個是N 想斷就可以斷 N會帶著H好好的過下去的)

https://www.stepwards.com/?page_id=2960 (圖片來源)

aspirin的抑制血小板 是屬於serine side chain 乙醯化 跟-SH無關

標靶藥物 Afatinib 則是其上的雙鍵去跟EGFRE上的Cys-SH產生結合 似乎還蠻多標靶藥物都是走這樣的模式～但我還沒有機會整理出來

非常重要的觀念 看我!!!!!

PPI是Prodrug 和2C19有關沒錯 但活化是經由酸轉換,✨2C19代謝失效

~pidogel抗凝血藥才是經由2C19代謝活化的prodrug 

保栓通  看到栓塞  就把他"硫開"(台語發音)

請問神人這題有甚麼原因不能猜苯環上的對位OH基嗎

我看到B就很開心地猜了......